06.08.2020
Группа химиков из НИУ ВШЭ и Института органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН обнаружила с помощью молекулярного моделирования, что два давно известных лекарственных средства — дисульфирам, применяющийся для лечения алкоголизма, и нератиниб, экспериментальный препарат против рака молочной железы, могут использоваться и для борьбы с коронавирусом SARS-CoV-2. Статья об открытии опубликована и доступна с 4 августа в 4 номере журнала Mendeleev Communications.
В качестве мишени для потенциального лекарственного вещества необходимо выбирать такие структурные элементы коронавируса, которые меньше всего подвержены мутациям в ходе его эволюции. Иначе препарат, работающий против одного штамма, уже не будет эффективен против другого. Лучшие кандидаты для этого — консервативные белки, вроде главной протеазы коронавируса (Mpro). Помимо того, что он устойчив к мутациям, Mpro играет важнейшую роль в репликации коронавируса, а значит его ингибирование — блокирование функции данного фермента — способно замедлить, а то и полностью приостановить его размножение внутри организма.
В простых случаях, для молекулярного моделирования используется процедура докинга или стыковки, по образу и подобию портового дока и входящего в него корабля. В докинге участвуют две молекулы. Одна называется лиганд (в данном это лекарственное вещество), а вторая — рецептор (или активный центр) белка-мишени, например, Mpro, с которым может произойти «стыковка». Эффективный препарат так связывается с активным центром с помощью ковалентных связей, что делает фермент недееспособным либо приводит к его разрушению.
Но классический вариант докинга по отношению к SARS-CoV-2 не работает. Поэтому химики из НИУ ВШЭ и Института органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН решили применить сформулированный ими незадолго до начала пандемии принцип «докинга по поверхности» (‘on-top docking’).
«Мы не стали концентрироваться на ранее уже описанном активном центре, а обошли всю поверхность белка Mpro множеством известных лекарственных средств в надежде, что большие вычислительные мощности дадут полезные «стыковки», — говорит автор статьи, профессор Базовой кафедры органической химии Института органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН Игорь Свитанько.
В работе использовалась экспериментально установленная ещё в январе 2020 года структура Mpro самого SARS-CoV-2 из базы данных PDB (код 6LU7). Потенциальные препараты для проверки брались из базы лекарственных средств, одобренных Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration, FDA). Для моделирования применялись собственные алгоритмы исследовательской группы.
Согласно данным моделирования, выяснилось, что необычайно высокую эффективность в качестве лиганда для активного центра главной протеазы коронавируса (Mpro) проявляют препараты, содержащие серу. Однако только дисульфирам показывал наиболее стабильное взаимодействие. Сейчас его чаще всего используют для борьбы с алкоголизмом.
Дисульфирам противодействует SARS-CoV-2 двумя основными способами. Во-первых, как это ранее также было показано в лабораторных опытах в пробирках (in vitro) c коронавирусами SARS и MERS, он является ковалентным ингибитором. Кроме того, он борется с таким симптомом COVID-19, как значительное сокращение в организме редуцированных форм глутатиона — важного антиоксиданта. Его недостаток может привести к тяжелому течению заболевания.
Помимо дисульфирама, российские химики впервые спрогнозировали потенциальную эффективность против SARS-CoV-2 необратимого ингибитора тирозинкиназы нератиниба. Совсем недавно, в 2017 году, FDA одобрило нератиниб в качестве адъювантной (вспомогательной) терапии при раке молочных желёз.
Согласно моделированию, оба потенциальных ингибитора главной протеазы коронавируса (Mpro), предположительно, ковалентны. Например, дисульфирам, вероятно, может блокировать ферментативную активность Mproреакцией тиол-дисульфидного обмена, а связывание нератиниба предполагает возможность ковалентного взаимодействия аналогично ковалентным пептидным ингибиторам.
Пришедшие 27 июля 2020 года тесты в сертифицированной лаборатории Reaction Biology Corp. (США) показали, что дисульфирам действительно ингибирует Mpro в концентрации 100 нм, что подтвердило результаты моделирования. К сожалению, второе вещество — нератиниб — хоть и показало активность к Mpro, однако она оказалась недостаточна для применения в лечебной практике.
По мнению ученых, самое главное достижение — это демонстрация того, что подход «докинга по поверхности» (‘on-top docking’) работает и даёт вполне реалистичные и проверяемые результаты. В планах у группы на конец 2020-го и 2021 год — молекулярное моделирование лекарств для заболеваний, которые показали свою опасность, но ещё не расползлись по миру.
Пресс-служба НИУ ВШЭ
Нет комментариев