Почему-то считается, что статьи отечественных ученых не могут появиться в самых престижных научных журналах. Ну разве что написанные с участием зарубежных партнеров. И уж конечно, не в области биотехнологий, где мы не входим в число мировых лидеров. Недавно 27-летний российский ученый кандидат физико-математических наук Максим Никитин, представляющий ИОФ РАН, ИБХ РАН и МФТИ, — основной исполнитель работ в коллективе из четырех соавторов (все четверо — россияне, сотрудники российских институтов) — эту догму опроверг. В журнале Nature Nanotechnology, одном из самых цитируемых мировых изданий по нанотехнологиям, опубликована статья этой научной группы, содержащая сенсационные выводы.
Мы встретились с Максимом через несколько дней после того, как он стал знаменитым российским ученым, и попытались выяснить нюансы покорения научного Олимпа.
Принцип
— Вашу работу в СМИ уже окрестили открытием. Справедливо?
— Я бы так ее не называл, скорее, это некая инженерная “придумка”.
— В чем ее суть?
— В возможности научить любую нано- или микрочастицу вычислять логические функции и на основании этого принимать решения по осуществлению тех или иных задач в человеческом организме. Мы исходили из принципов математической логики и оперировали концентрацией молекул в растворе. Для простоты можно считать, что если в растворе присутствует определенная молекула, то это состояние — “1”, если нет — “0”.
— Что представляет собой микрочастица, которая может это определить?
— Это некая конструкция, которая “чувствует” находящиеся рядом молекулы и в определенный момент может, например, атаковать клетку или доставить в нее лекарственные средства и т.п.
Действие такой микрочастицы мы показали на водорастворимых низкомолекулярных соединениях — флуоресцеине (флуоресцентная метка, широко использующаяся в биологии) и хлорамфениколе (антибиотик). Допустим, частица призвана осуществлять логическую функцию “и”, то есть определять комбинацию “А и В”. Она будет активироваться в том и только том случае, когда много молекул флуоресцеина и хлорамфеникола. В любом ином случае (много только одного вещества или того и другого мало) она будет неактивна. Другую частицу можно сделать чувствительной к функции “А и не-В”, тогда она будет “запускаться” в том и только в том случае, когда много флуоресцеина и нет хлорамфеникола.
— Когда это может быть полезно?
— Чтобы пояснить на простом примере, давайте возьмем диабет, в котором опасной в организме является ситуация “много глюкозы, мало инсулина”. В этом случае нужно генерировать инсулин, что и могла бы делать такая “обученная” микрочастица. То есть эта биокомпьютерная структура могла бы следить за состоянием окружающих молекул и при определенной их концентрации претерпевать в своей структуре трансформации, получая возможность связаться с какой-то “мишенью” или выполнить другое биохимическое действие. В роли мишени может выступать какая-то клетка, тогда микрочастица, например, выполнит доставку к ней лекарства по стандартной методологии.
— Исследования по адресной доставке лекарств очень активно ведутся в последние годы. Вы предлагаете еще один вариант ее усовершенствования?
— Да, наши микрочастицы могут обеспечить дополнительный этап контроля перед тем, как лекарство будет отправлено по назначению. Допустим, в зоне воспаления очень много молекул — цитокинов, которые в большинстве случаев сопровождают воспаление. Специально обученная биокомпьютерная структура, которая плывет с кровотоком и приближается к зоне воспаления, почувствует цитокины, трансформируется и сможет атаковать нужные клетки. Прелесть созданной технологии в том, что биокомпьютерную функциональность можно добавить практически к любой нано- или микрочастице, доставляющей лекарство. Причем лекарство станет активным и начнет работать только в нужном месте, в нашем примере — в зоне воспаления. В другом месте оно останется инертным.
Если говорить об опухолевых заболеваниях, то важно понимать, что пока практически неизвестны строго специ-фичные маркеры раковых тканей. То есть известные маркеры присутствуют и на здоровых, и на больных клетках, просто на больных — в большем количестве. Наноагент, который призван находить онкомаркер, присоединится и к тем клеткам (раковым), где его много, и к тем (здоровым), где его чуть-чуть. Это то, что заставляет подумать о дополнительном контроле.
— Или совершенной “системе наведения”, которая не только определяет неполадку в организме, но и на основании вычисления логических функций принимает решение, как ее устранить?
— Да, у нас такая система работает за счет того, что мы покрываем частицу “умным поверхностным слоем”, который может реализовывать логические функции типа: “ДА”, “НЕТ”, “И”, “ИЛИ”.
Идея
— Как вас осенило и как удалось опередить коллег, которых подобная проблема, возможно, тоже интересовала?
— Я с раннего детства думал, что стану программистом. В 10 классе был уверен, что хочу заниматься программированием и созданием “маленьких умных девайсов” для лечения различных заболеваний. Но ближе к выпуску (а я учился в одной из лучших школ Москвы — Лицее “Вторая школа”) все-таки начал склоняться к мнению, что такие системы, видимо, надо строить биохимическими методами, хотя и не без привлечения физики и математики. То есть мысль о чем-то подобном крутилась в голове давно.
Три года назад я вдруг понял, как все можно осуществить. По сути, вся наша работа основывается на идее создать базовые функции “Да” и “Нет” на одной биокомпьютерной структуре для абсолютно идентичных условий. До этого я изредка наталкивался на похожие работы, где кто-то делал только одну функцию, а кто-то делал много функций, но они реализовывались для разных состояний. То есть, например, когда каждая функция работала только для своей конкретной молекулы. А у меня идея была в том, как частица может “обработать” информацию о практически любой водорастворимой молекуле по правилам любой логической функции. Я придумал это днем и до утра не мог заснуть, потому что в голове все кипело.
— С кем в первую очередь поделились?
— С отцом, Петром Никитиным, он работает в области биосенсорики и детекции наночастиц в Институте общей физики им. А.М.Прохорова РАН. Он узнал о моей идее одним из первых, точнее одним из двух первых (вторая — мама, тоже окончившая МФТИ по специальности “Прикладная математика”). С отцом мне надо было поделиться, чтобы исключить возможную очевидную ошибку. После обсуждения я воспользовался разработанными им ранее методами магнитного иммуноанализа и оригинальными регистраторами магнитных наночастиц для тестирования гипотезы. Однако первоначальный вариант нашей статьи не прошел в Science, и редактор одного из следующих журналов сказал, что ему хочется, чтобы была продемонстрирована возможность взаимодействия частиц не только с твердой фазой в формате иммуноанализа, но и с клетками. Тогда в эту деятельность уже включились аспирантка Виктория Шипунова и руководитель лаборатории молекулярной иммунологии в ИБХ РАН доктор биологических наук Сергей Михайлович Деев.
Однако, прежде всего, я засомневался: неужели никто этого еще не придумал? У меня есть правило: чем меньше хорошая идея проверена в эксперименте, тем меньшему кругу людей нужно о ней сообщать, чтобы не раскритиковали “на корню” (как, например, впоследствии это сделали два рецензента заявки на грант РНФ). Только если я совершенно уверен, что это не ошибка, я могу поделиться с кругом пошире, имея аргументы в ответ на критику и скептицизм.
Я стал проверять и понял, что ничего подобного еще не сделано. Были работы, в которых вычисления проводились внутри клетки, но меня это не очень интересовало — это было весьма далеко от нас и по сути, и по воплощению. На тот момент в одной из самых интересных и “продвинутых” работ по внеклеточному биокомпьютингу с помощью ДНК вычисляли корень из 15. Очень непростая работа. Однако все это делалось ради вычислений как таковых. Меня же воодушевило, что результатом вычислений нашей системы может быть биомедицински значимое действие (доставка наночастиц к самым разным мишеням), представляющее практическую пользу.
— Сколько времени потребовалось, чтобы понять, что идея работает?
— Четыре-пять месяцев. Я старался делать все очень быстро, и в какой-то момент даже пришлось работать дома, чтобы не тратить время на бюрократически сложное оформление допуска к ночной работе.
— Что диктовало такой темп?
— Мне один хороший ученый как-то сказал: если тебе в голову пришла хорошая идея, то учти, что она же посетила еще как минимум пять человек на планете.
— Вы по этой причине не подавали заявку на российский грант? Чтобы никого не посвящать?
— Мы подавали, но неудачно. Когда были получены положительные отзывы рецензентов Nature Nanotechnology, в которых нам предлагалось лишь обозримее представить материал, перераспределить результаты между тем, что войдет в саму статью и что вынести в публикуемые on-line дополнительные материалы (которые в итоге у нас заняли 37 страниц), мы подали наиболее яркую часть уже проверенных и обоснованных исследований на грант РНФ для научных групп. Оценки оттуда пришли такие, что просто страшно стало. Только одна рецензия была положительная, а две другие — совершенно неадекватные с очень низкими баллами. Было впечатление, что один рецензент вообще не знал положения дел в нашей области. Другой совершенно несправедливо написал, что работа — это вариация метода почти 20-летней давности… Это был разительный контраст по сравнению с мнениями рецензентов из Nature Nanotechnology, которые, кстати, попались очень профессиональные. Они нам присылали целые списки рекомендуемых исправлений текста, но при этом постоянно отмечали, что работа очень нравится. Если бы не было этих позитивных слов, я бы, может, подумал, что они время хотят потянуть, завалить нас. Однако я видел, что нам реально помогают улучшить статью, так что у меня нет оснований согласиться с тезисом о предвзятости ведущих западных научных журналов и их рецензентов к российским работам. В нашем случае большая предвзятость и недостаточная компетентность ощущалась у двух из трех российских рецензентов заявки в РНФ.
Статья
— Мы немного забежали вперед. Давайте вернемся к тому моменту, когда вы почувствовали уверенность, что ваши результаты могут заинтересовать топовые научные журналы.
— Я понимал, что идея очень сильная и полезная для будущих разработок, что это точно уровень Science и Nature. А у меня уже была цель опубликовать статью в подобном издании (если бы такую работу тогда прислали из Гарварда, то, думаю, ее обязательно взяли бы оба журнала). Понимая, что есть реальная возможность этого добиться, я в итоге оказался перед выбором, где делать работу — в России или за рубежом. Чтобы выполнить ее быстро и сохранить свой приоритет, надо было уезжать.
— Скорость выполнения была связана с уже озвученной в издании Gazeta.ru проблемой реагентов, которая в зарубежной лаборатории решилась бы легко?
— Там бы она вообще не возникла, эти вопросы снимаются автоматически. Но я захотел попробовать решить проблему с реагентами здесь. И была еще одна задача. Я четко видел, что в последнее время (в течение примерно семи лет) чисто российские экспериментальные статьи практически не выходят в журналах с импакт-фактором выше 20. А те немногие, что есть в области экспериментальной биологии, написаны с зарубежным участием или с аффилиацией. Я видел, что многих молодых ребят (в том числе моих однокурсников) этот факт угнетает. И, возможно, в том числе поэтому, многие из самых способных уезжают. Именно потому, что им кажется, что, как ни изворачивайся, исследователю из России в топовых журналах не опубликоваться. Я хотел четко донести простую мысль: если решить проблему с быстрой покупкой и доставкой реагентов, то у нас таких статей будет многократно больше, и безо всякого участия Запада. Талантливых ученых у нас ведь немало, надо только освободить их от рутинных оргвопросов.
— Для этого вы взвалили решение всех этих оргвопросов на себя: организовали доставку реагентов из-за рубежа, задействуя всех знакомых и знакомых знакомых, да еще выкладывая немалые собственные средства…
— Ну да, а для усиления эффекта я хотел заявить об этом громко, поначалу в одиночку.
— Очень часто в научной среде обсуждают, как правильно писать научную статью для высокоцитируемых журналов. Существуют даже фирмы, которые предлагают соответствующие услуги. Как вы готовили публикацию?
— Тут, конечно, я хотел бы поблагодарить мою маму — Ирину Львовну Никитину, которая работает у нас же в ИОФ РАН. Она очень помогла с красивыми и краткими формулировками самого текста статьи и всех сопутствующих писем редакторам, рецензентам и т.п. Она была, пожалуй, самым строгим рецензентом и корректором. Чтобы упростить мысли и сделать их более четкими мы с ней многократно переписывали каждый параграф. И при всем при этом она настояла, чтобы ее не включали даже в список объявленных благодарностей. Если честно, при написании статьи я нередко думал: как жаль, что статьи не делают в формате комиксов. Это было бы проще и нагляднее всего: картинка плюс подробная подпись. За год общения с рецензентами из Nature Nanotechnology нас лишь один раз попросили доделать эксперимент (и в этом не было никакой проблемы), а все остальное касалось исключительно написания статьи.
— Что не нравилось?
— Ввиду очень малого допустимого количества слов статья была написана предельно сжато — была большая проблема, как совместить в одном предложении пять совершенно разных мыслей, чтобы потратить на это абсолютный минимум слов. Кроме того, надо учитывать, что в этой работе математика соседствует с биоорганической химией, неорганическим синтезом частиц и т.п. Специалистов, которые возьмут, прочитают и все сразу поймут, наверное, крайне мало. Поэтому где-то нас просили объяснить подробнее, где-то, наоборот, говорили, что мысли слишком очевидны. Причем, понятное дело, в каких-то моментах рецензенты противоречили друг другу или редактору, но это, видимо, обычная и понятная коллизия. С ней уж ничего не поделаешь.
— Наверное, не только с объемом возникли проблемы? Были еще какие-то замечания?
— Конечно. Самым сложным делом оказалась расстановка акцентов. Например, в статье содержалось несколько моментов, по которым можно было написать, что “мы это сделали впервые”. К сожалению, в публикации обязательно надо выбрать только одно “мы впервые”. А если еще одно — это уже следующая статья. Вопрос в том, какое “мы впервые” оставить, какое ярче “сыграет”.
В первоначальном варианте мы были первыми по четырем пунктам. Пока готовили статью, вышла работа других авторов, которая одно “мы впервые” у нас забрала… В этом тоже была проблема, опасение, что нас кто-то обгонит, ведь на каждое исправление, которое делалось по требованию рецензентов, уходило по меньшей мере три месяца (таковы сроки рассмотрения). В итоге статья появилась спустя полтора года после первой подачи в журнал. Для меня эта часть работы оказалась много сложнее, чем эксперимент. От эксперимента я получаю огромное удовольствие, а вот писанину ненавижу. Хотя, конечно, это не совсем писанина, думать тоже приходилось много. Но если в работе над планированием эксперимента думается легко, то размышлять, как написать убедительное письмо редактору, — это совсем другое. Возможно, я чересчур усердствовал в этом, но я рискнул таким количеством своего времени, что, если бы статья в итоге спустилась на уровень PNAS или Nature communications, я бы считал это огромным поражением.
Думаю, статью такого уровня сделать непросто любому ученому. Я же еще хотел необычным ходом привлечь внимание меценатов к проблеме реагентов.
— Путем своеобразного научного флэш-моба…
— Да, действительно. Мне многие говорили, что я наивный, и практически все, кто это говорил, были уверены, что статью из России в таком журнале нельзя опубликовать, а если уж очень хочется, то надо брать в соавторы авторитетных зарубежных ученых и т.д. С одной стороны, эти люди признавали, что статьи у нас пишут очень хорошие, а с другой — были уверены, что “нас так зажимают за рубежом, просто ненавидят”… Может быть, это нашей группе так повезло, но на своем опыте мы столкнулись с обратным.
— Ну а что же все-таки с реагентами, как проблему решить? Организовать, как вы, собственную доставку не каждый сможет…
— Я подсчитал, хотя и очень приблизительно, что на бесперебойное снабжение реагентами (два раза в неделю) из-за рубежа нужно потратить примерно 3 млн долларов в год. То есть эти деньги глобально решат всю проблему для целой страны! Для себя я сделал вывод, что ученому тратить такое количество времени на бюрократию — слишком большая роскошь. Что мог, я сделал: ведь чтобы убедить кого-то в чем-то, достаточно одного раза. То есть если сейчас мой “флэш-моб” не сработает (а я активно пытаюсь найти людей, которые захотят помочь в решении этого вопроса), то дальше, наверное, мне практиковать подобное уже не имеет смысла. Кстати, возможно, для себя я с этой проблемой справлюсь — мне сейчас очень многие звонят или пишут и предлагают помощь. Хотя интереснее было бы получить общее, а не частное решение. Я на это очень надеюсь.
Беседовала Светлана БЕЛЯЕВА
Иллюстрации предоставлены
М.Никитиным
Нет комментариев