…Болит, да еще как! И нет нам дела до характера боли — важно лишь, насколько она сильная. Другое дело — специалисты. Они боль изучают, классифицируют и раскладывают по одним им известным “полочкам”. А все для того, чтобы боль “приручить” — найти ее источник и разработать средства подавления. Об исследованиях в этой прорывной области и создании принципиально новых лекарств рассказывает заместитель директора Института биоорганической химии им. академиков М.М.Шемякина и Ю.А.Овчинникова РАН академик Евгений Гришин.
— Боль, как это ни удивительно, — объясняет Евгений Васильевич, — бывает “со знаком плюс” и даже имеет, я бы сказал, познавательное значение. Ребенок трогает розу, накалывается на шип, плачет и… на всю жизнь запоминает, что с розами надо быть осторожным. Мы подносим руку к раскаленной плите и отдергиваем — у нас уже есть горький опыт. Так действуют своего рода условные рефлексы — защита от неблагоприятных факторов.
Боли, что приносят страдания, так называемые нейропатические, связаны с расстройством нервной системы. Человеку, скажем, ампутировали ногу, а она болит, не переставая. Все дело в чувствительных рецепторах — образованиях, воспринимающих различные раздражения. Есть рецепторы возбуждения — они и приводят к возникновению боли. Есть рецепторы торможения — они гасят первые. И если удается достичь равновесия, баланса (а добиться этого чрезвычайно трудно), организм человека приходит в нормальное состояние. А еще есть воспалительная боль. Она предупреждает нас: появился очаг заболевания — нужно принимать меры.
В развитых странах до 20 процентов населения страдают от боли. В Англии даже разработали специальный опросник с описанием ни много ни мало нескольких десятков типов боли. Теперь главный вопрос: как с ней бороться? Аптеки чаще всего предлагают противовоспалительные обезболивающие средства и различные анестетики. Страдания они действительно уменьшают, зато дают нежелательные побочные эффекты. Так что боль пока непобедима, положение на лекарственном фронте неудовлетворительное, и потому наиболее продвинутые лаборатории по всему миру нащупывают неординарные пути создания новых препаратов. Надежда есть. В последнее время были открыты группы рецепторов, непосредственно участвующих в генерации болевых сигналов и передаче их центральной нервной системе (благодаря им мы и ощущаем боль). И сегодня ученые ищут особые молекулы, которые определенным образом действуют на болевые сигналы рецепторных систем и блокируют их.
— Ваша цель не вообще бороться с болью, а обнаружить и “погасить” процесс ее возникновения?
— Да, речь идет об адресном лечении. Принцип его действия таков. Рецепторов нейронов, своего рода коммуникационных систем, по которым распространяется возбуждение, более десятка. Все они и “повинны” в генерации боли. Наша задача — найти вещество, которое будет воздействовать только на один вид рецептора. Затем комбинация нескольких таких веществ направленно повлияет на нужные рецепторы и выведет из патологического состояния. Добиться этого необыкновенно трудно, поскольку существуют многочисленные сходные группы и подгруппы рецепторов, возбуждающих болевые сигналы. А на каждый рецептор надо найти свое средство подавления, чтобы нейтрализовать его. Это один из самых сложных моментов. Для того чтобы вещество обладало хорошим терапевтическим потенциалом, оно должно снимать перевозбуждение рецепторов, порождающих боль. Чтобы избавиться от нее, рецепторы необходимо успокоить. Это очень сложно, потому что нельзя просто их заблокировать — иначе возникнет другая патология. Все намного сложнее: нужно вернуть рецепторы в первоначальное спокойное состояние.
Свою задачу мы сформулировали так: создать адекватную тест-систему поиска нужных веществ. Для этого выбрали гены человека, которые воспроизводят необходимый нам рецептор. Гены вставили в специальные клетки с помощью методов генной инженерии. Но это лишь первый этап, следующий — найти вещества, которые нужным образом действуют на выявленные нами рецепторы. Исследования настолько сложные, что в России они под силу лишь нескольким лабораториям.
Теперь о том, как происходит создание лекарств. Химики синтезируют массу новых веществ, структур и создают на их основе так называемые комбинаторные библиотеки. Их тестируют с помощью различных систем. Бывает, что из сотен тысяч соединений выделяют всего несколько подающих надежды. Их исследуют дополнительно, и часто на выходе или вообще ничего не остается, или остаются один-два пригодных для работы. Занимаются тестированием, как правило, роботы, так что все происходит достаточно быстро.
Последнее время создаются комбинаторные библиотеки на основе фрагментов молекул ДНК или белков. Но самыми интересными оказались яды. Выяснилось, что разнообразные пауки, морские улитки и анемоны, а также некоторые змеи продуцируют яды, которые являются своеобразными комбинаторными библиотеками пептидов — фрагментов белков, коротенькие молекулы которых состоят из нескольких аминокислот. Оказалось, что яд одного паука содержит порядка тысячи пептидных молекул, обладающих чрезвычайно ценным для нас набором свойств. В процессе эволюции (а пауки живут на планете приблизительно 400 миллионов лет) они сумели составить свою собственную “библиотеку”, действующую на специализированные рецепторы, и теперь мы можем ею воспользоваться. Причем количество видов пауков достигает 40 тысяч, и каждый может выдавать до тысячи молекул, так что счет идет на миллионы.
Специалисты нашего института одними из первых в мире разработали эту теорию и начали использовать яды пауков при создании новых лекарств. Мы проверяем действие ядов с помощью созданных нами тест-систем и, если обнаруживаем эффект, выделяем нужную нам молекулу, которая воздействует на интересующий нас рецептор. Это первая задача: по специальной технологии найти действующую молекулу, проверить ее, чтобы убедиться, действительно ли она обладает необходимым эффектом. И если результат положительный, опробовать обезболивающее действие будущего лекарства на животных. Теперь очень важный момент: принято думать, что токсичны все компоненты яда, но он состоит из тысячи молекул, и возникает вопрос: а все ли они опасны? Выясняется, что процентов на 90 они не ядовиты, и наша цель — найти такую молекулу, которая действовала бы так, как нам нужно. Добиться этого безумно трудно, но можно. Во всяком случае, кое-что важное нашим сотрудникам сделать удалось. Об этом говорят их многочисленные публикации в престижных мировых изданиях.
Итак, мы работаем с природными веществами, выявляем их и стараемся получить разнообразные аналоги. При этом стремимся превзойти естественное вещество или хотя бы достичь его уровня. А еще с помощью генной инженерии делаем его абсолютную копию или модификацию с улучшенными свойствами молекулы. Бывает, что на основе одной молекулы создаем группу аналогов, некоторые из них можно использовать при разработке лекарств.
— Ваши исследования безумно сложные. Кажется, что они за гранью фантастики!
— Будем объективны. Первыми результата добились американцы, выпустившие препарат “Приалт”, пептид одного из ядов улиток конусов. Лекарство служит для подавления нейропатических болей, в частности, при онкологических заболеваниях. Коллеги выделили из яда конуса мельчайшую молекулу, затем лет пять-шесть делали аналоги. И, в конце концов, убедились, что природа добилась лучшего результата, чем они, а потому создали препарат на основе “живой” молекулы. Думаю, всего у них ушло на это около 10-12 лет.
У нас сегодня есть две молекулы, действующие на разные типы рецепторов. Их можно использовать для подавления боли, поэтому в ближайшее время они могут стать основой универсальных препаратов, аналогов которым в мире нет. Оба вещества проходят доклинические испытания. Самое сложное позади, так что, думаю, есть надежда, что лекарства появятся на рынке. Они смогут целенаправленно подавить боль при очень большом количестве заболеваний, в том числе онкологических. Причем принимать их будут мизерными дозами, измеряемыми сотыми долями миллиграмма, а срок действия составит более 70 часов. Эффект, считаю, потрясающий.
— А при мигренях они помогут?
— Точно сказать пока не могу. Но опыты на мышах обнадеживают. Надеюсь, и здесь нам удастся помочь.
Бывают в наших исследованиях и приятные неожиданности. Однажды я читал в Армении лекцию для местных ученых. Они слушали с большим интересом, а потом спросили, почему мы не обращаемся к традиционной медицине. В качестве обезболивающих они с успехом используют шалфей, чабрец, другие травы. И на прощанье вручили мне пакет с высушенными растениями. Вернувшись в институт, я попросил наших сотрудников “разобраться” с травами. И в чабреце они обнаружили новую молекулу, действующую на нужный нам рецептор. Молекула уже синтезирована, и в скором времени мы запустим ее для производства нового препарата. Назвали его “Севанол” — из уважения к “гордости Армении”, озеру Севан. Замечу, что, когда есть инфраструктура, создание нового лекарства продвигается достаточно быстро. Статьи уже опубликованы, патенты есть. Наша задача накопить больше таких молекул и с их помощью разработать лекарства для подавления болевых синдромов.
— Будет кому выпускать эти препараты?
— Мы сможем делать их сами, поскольку годовая потребность в исходном сырье исчисляется всего лишь несколькими килограммами. Такое количество нам вполне по силам. Главное, что на эти препараты будет спрос — в этом я убежден. Ведь рынок сегодня ничего действенного предложить не в состоянии, а востребованность этих средств огромная. Другое дело, что в этой области мы не одни, могу назвать пять-шесть лабораторий в мире, находящихся на одном с нами уровне или даже в чем-то опережающих нас. Но на этом рынке у нас есть своя ниша.
— Ваша молодежь интересуется этими исследованиями?
— Безусловно. Вот факты. Каждый год, уже в течение нескольких лет, в лаборатории защищаются по два кандидата наук. У молодых специалистов много публикаций, причем хороших, их знают, на них ссылаются. Замечу, что они получают приличную зарплату. И никто не уезжает за рубеж — считаю это веским доказательством успешности наших работ. Об том же свидетельствуют и гранты, которые мы получаем, например, от Российского научного фонда. И контракты на проведение доклинических испытаний. Неудивительно, что молодежь стремится к нам попасть: тут есть научная школа, в которой почти 20 специалистов, работает она достаточно успешно, хотя мне, как руководителю, не пристало ее хвалить, но это факт. Много лет наш институт сотрудничает с МГУ, у нас там есть своя кафедра, и студенты охотно идут сюда. Лучшие из лучших поступают к нам в аспирантуру.
Для молодежи важно, что институт знают за рубежом. У нас около 10 лабораторий мирового уровня. Сейчас мы готовим научную конференцию к юбилею академика Юрия Антоновича Овчинникова. Так, уже несколько нобелевских лауреатов выразили желание приехать в Москву и выступить перед нашими сотрудниками. Кстати, в институте есть Международный консультативный совет, в который входят семь нобелевских лауреатов. Они вырабатывают рекомендации по развитию наших исследований, которым мы и следуем. Уверен, молодежь все это знает и ценит.
Юрий ДРИЗЕ
Фото предоставлено Е.Гришиным
Нет комментариев