В погоне за молекулой. Работа ученых ускоряется благодаря новым технологиям. - Поиск - новости науки и техники
Поиск - новости науки и техники

В погоне за молекулой. Работа ученых ускоряется благодаря новым технологиям.

Доклад, посвященный компьютерному моделированию в молекулярной медицине и конструированию лекарств, с которым научный руководитель Института биохимической физики им. Н.М.Эмануэля  РАН (ИБХФ), член-корреспондент РАН Сергей Варфоломеев будет выступать на Общем собрании РАН, изобилует множеством интересных фактов и конкретных примеров. Однако в нашей беседе, состоявшейся накануне презентации доклада, неожиданно были затронуты не только его основные моменты, но и вопросы более широкие, при этом не менее актуальные для развития отечественной фармацевтики…

– Прежде всего, хотелось бы отметить, что материалы этого выступления мы готовили совместно с коллегами – профессором кафедры физической химии химического факультета МГУ им. М.В.Ломоносова Александром Немухиным и старшим научным сотрудником Лаборатории компьютерного моделирования биомолекулярных систем и наноматериалов ИБХФ РАН Софьей Лущекиной.
Что касается нашей работы, то при ознакомлении с нею надо учитывать несколько важных факторов. Дело в том, что драматические изменения в науке и технологиях не протекают линейно – это всегда некий “взрыв”, развивающийся по экспоненте. За последнее десятилетие произошло сразу три-четыре таких крупных научных прорыва. Один из них – расшифровка генома человека, получение генетического и протеомно-молекулярного портрета каждого человека, выявление индивидуальных различий на генетическом и белковом уровнях. Второе, что тоже очень важно, хотя и не слишком афишируется: удалось довольно хорошо изучить молекулярную трехмерную структуру белков, в первую очередь, человека. Сейчас в мировой базе данных Protein Data Bank накоплена информация о более чем 120 тысячах таких структур с атомарным разрешением. У многих белков есть гомологи (близкие аналоги, которые отличаются друг от друга сосем немного). В строении этих белков теперь очень много предсказуемого – вовсе необязательно экспериментально исследовать структуру нового белка, можно сделать его виртуальную компьютерную модель по гомологии. Третье серьезное достижение – развитие новых, высокопродуктивных и точных автоматизированных экспериментальных методов идентификации белков человека. Наиболее эффективным и быстро развивающимся из них является масс-спектроскопия, которая позволяет в одном образце идентифицировать до тысячи белков. Кстати, ИБХФ РАН в этом смысле уникален: у нас самая мощная в стране база экспериментальных физических методов для исследования биологических процессов. Наконец, есть и четвертый слой, который все это объединяет: суперкомпьютерные технологии, позволяющие проводить большие объемы вычислительных операций. Это дало основу для качественно новых направлений исследований – компьютерного конструирования лекарств и анализа индивидуальной чувствительности к ним.
В чем заключается современная тенденция в области конструирования лекарств? Их делают крупнейшие фармацевтические компании, затрачивая на разработку каждого по миллиарду долларов. В процессе синтезируют большое количество молекул, эффективность которых потом долго проверяется. В результате из миллиона молекул сработает, может быть, одна. При этом абсолютно невозможно сказать заранее, не будет ли у нового препарата побочных эффектов или не возникнут ли проблемы, связанные с молекулярным полиморфизмом пациента, ведущим к индивидуальной чувствительности к лекарствам.
Использование компьютерных технологий для первичного скрининга молекул позволяет многократно ускорить и удешевить процесс поиска новых лекарств. Для любой паталогии можно определить “мишень”, на которую действует лекарство. В большинстве случаев мы имеем экспериментальную структуру для построения компьютерной модели этого белка. А дальше машинным способом осуществляется процесс докинга – поиск и размещение внутри него молекул, которые наиболее адекватно закрывают активный центр фермента или рецептора.
Но это, скажем так, “нулевой” уровень системы – рутина для фармацевтических компаний. Для анализа отдельных молекул и их взаимодействия достаточно и обычного настольного персонального компьютера. Также понадобятся знания об изучаемой структуре и компьютерная библиотека молекул. Докинг – метод, подвластный сегодня даже смышленому школьнику. В этом случае работает довольно примитивная программа перебора и поиска наиболее адекватных структур. Вычислительные трудности начинаются, когда надо проанализировать миллион молекул. Высший пилотаж – если речь заходит уже о динамике, кинетике процессов, протекающих в активном центре. Вот здесь и необходимы суперкомпьютерные технологии.
В этой области мы сотрудничаем с двумя партнерами: Научно-исследовательским вычислительным центром МГУ и Межведомственным суперкомпьютерным центром РАН. Химический факультет МГУ и наш институт – активные пользователи их кластерных систем. Проблема в том, что все они перегружены, но коллеги стараются идти нам навстречу и изыскивать в своем насыщенном расписании дополнительное время для наших вычислений. Мощностей, конечно, не хватает. Если говорить строго, то только в РАН должно быть пять подобных суперкомпьютерных систем, тогда все, может быть, будут удовлетворены. Но пока единственный, кто озабочен решением подобных вопросов, – ректор МГУ, постоянно выделяющий средства на развитие суперкомпьютерного потенциала вуза и обновление существующих кластеров.
Работа на таких машинах – качественно иной уровень. Однако следующая принципиальная сложность заключается в том, что по докингу вы никогда не узнаете побочное действие лекарства, потому что одна и та же молекула может по-разному взаимодействовать с разными белками и близкими структурами. Вот здесь и существует большой разрыв, который еще предстоит преодолеть: нужна новая система, которая бы одну молекулу “проигрывала” на десятках и сотнях белков. Есть и еще более трудоемкая задача, связанная с молекулярным полиморфизмом человека, о котором я говорил выше. Поясню: после того как был раскрыт геном человека, обнаружилось, что геном-то у нас один, а вот гены – разные, потому что в каждом человеке, в каждом белке существуют единичные замены. Они сложились исторически, когда много лет назад произошла случайная мутация, которая теперь наследуется. И именно эти замены определяют предрасположенность человека к заболеваниям.
Сейчас можно легко расшифровать кусочек ДНК и узнать, есть ли там замены. У одного белка их может быть порядка нескольких десятков. Некоторые из них критичны, многие – индифферентны, не меняют структуру. И та самая персонифицированная медицина, о которой сегодня столько говорят, начинает возникать на молекулярном уровне тогда, когда вы можете понять, как эти замены влияют на поведение всей системы в целом. Здесь речь идет уже о молекулярной динамике и комбинации квантовой и молекулярной механики – вычислениях высшего класса. Основная часть молекулы белка описывается методами молекулярной механики. Все взаимодействия при этом унифицированы, вы можете предсказать, что именно произойдет, когда что-то изменится. А вот химический процесс внутри белковой молекулы с разрывом связей, с перераспределением электронов, с созданием новых связей, многостадийный, проистекающий в пикосекундном в микросекундном интервале в активном центре фермента, сегодня можно смоделировать. Это потрясающая визуализация! Вы видите, как перемещаются атомы, как из исходной молекулы возникают промежуточные звенья и продукты. И становится ясно не только то, как это все протекает, но и с какой частотой, с какими скоростями. То есть вы получаете уникальный инструмент понимания ферментативных процессов и предсказания, как эти самые изменения скажутся на каталитических активностях…
Достижения отечественных ученых в данной области, по сравнению с зарубежными коллегами, вполне конкурентные. Кроме того, мы постоянно работаем в кооперации с партнерами из Германии, США, Франции, например с академиком Патриком Массоном (в данный момент – приглашенный ведущий ученый Казанского федерального университета), который является одним из крупнейших мировых специалистов в области фармакологии и химической энзимологии. Мы также интегрированы в мировые научные сообщества, которые занимаются белковыми структурами и развитием современных методов счета. Кстати, надо отметить, что программное обеспечение для наших задач в общем-то унифицировано. Есть популярные общедоступные программы, которые, в основном, разрабатывались американскими физиками, и мы ими свободно пользуемся, но есть на этой ниве и заметные российские достижения. Помимо этого, существует множество разработок, в рамках которых на основе уже имеющихся программ дописываются отдельные модули ПО под конкретные задачи. Например, в лаборатории соавтора моего доклада Александра Немухина идет очень активная работа в этом направлении.
Основные кадры для нашей работы мы черпаем на химическом факультете МГУ. Однако и на физфаке, и на факультете биоинженерии и биоинформатики МГУ студентов также обучают работать с данной тематикой. Сейчас методы, связанные с компьютерным моделированием лекарств, распространяются все больше – многие организации и лаборатории в Москве, Петербурге, Новосибирске, Томске, Казани начинают их активно использовать. Это довольно обширная область, представляющая собой слияние прогрессивных компьютерных, а также мощных биоинформационных технологий с рядом критических задач. Поэтому молодые специалисты сегодня идут туда с удовольствием, ведь это очень интересно и перспективно. Да и просто невозможно сейчас обойтись без этих методов, если вы хотите создать новое лекарство максимально быстро и эффективно.
В целом, исключительно небольшое количество лекарственных препаратов в стране доведено до конца, хотя первичных разработок у нас, в структурах РАН и бывшей РАМН, – десятки, а если копнуть, то и сотни.
Почему у нас фундаментальные работы в области создания лекарств пока мало востребованы? На мой взгляд, причин несколько. Во-первых, был очень большой разрыв в поддержке российской науки с начала 1990-х до 2010-го. Во-вторых, весь российский современный бизнес основан только на коротких деньгах. Чтобы разработать лекарство, даже если продукт был смоделирован с помощью суперкомпьютерных технологий, нужно провести полный комплекс клинических испытаний. То есть мы получим молекулу, на дальнейшее изучение которой все равно придется сделать большие затраты. А из российских фармкомпаний мало кто заинтересован в таких длинных, больших, отложенных деньгах. Хотя потенциально речь может идти о гигантском призе. Поэтому в России можно по пальцам пересчитать новые отечественные препараты. Это общеструктурное несоответствие. Все стремятся поступать просто: покупают старый препарат, права на него, или даже ничего не покупают, а начинают эксплуатировать в большом количестве производство старых лекарств. Вот поэтому у нас в стране, в целом, большинство лекарств импортные. Особенно критическая ситуация сложилась в области антибиотиков и противораковых препаратов.
Очень много разработок находится на первичном этапе. И компьютерное моделирование – это тоже первичный этап. Вторичные вещи, такие как вывод препарата на рынок, – это уже не наука, а социальная структура восприятия научных достижений, что гораздо сложнее. Конечно, нужно, чтобы фармацевтические компании подхватывали существующие наработки, чтобы они изначально поддерживали студентов, аспирантов. В РАН есть три-четыре довольно продвинутых центра по первичному созданию структур, химическому синтезу, первичным исследованиям. Осталось найти способ, как это все довести до аптеки.

Анна ШАТАЛОВА
Фото Николая СТЕПАНЕНКОВА

Нет комментариев

Загрузка...
Новости СМИ2