Поиск - новости науки и техники

В погоне за молекулой. Работа ученых ускоряется благодаря новым технологиям.

Доклад, посвященный компьютерному моделированию в молекулярной медицине и конструированию лекарств, с которым научный руководитель Института биохимической физики им. Н.М.Эмануэля  РАН (ИБХФ), член-корреспондент РАН Сергей Варфоломеев будет выступать на Общем собрании РАН, изобилует множеством интересных фактов и конкретных примеров. Однако в нашей беседе, состоявшейся накануне презентации доклада, неожиданно были затронуты не только его основные моменты, но и вопросы более широкие, при этом не менее актуальные для развития отечественной фармацевтики…

– Прежде всего, хотелось бы отметить, что материалы этого выступления мы готовили совместно с коллегами – профессором кафедры физической химии химического факультета МГУ им. М.В.Ломоносова Александром Немухиным и старшим научным сотрудником Лаборатории компьютерного моделирования биомолекулярных систем и наноматериалов ИБХФ РАН Софьей Лущекиной.
Что касается нашей работы, то при ознакомлении с нею надо учитывать несколько важных факторов. Дело в том, что драматические изменения в науке и технологиях не протекают линейно – это всегда некий “взрыв”, развивающийся по экспоненте. За последнее десятилетие произошло сразу три-четыре таких крупных научных прорыва. Один из них – расшифровка генома человека, получение генетического и протеомно-молекулярного портрета каждого человека, выявление индивидуальных различий на генетическом и белковом уровнях. Второе, что тоже очень важно, хотя и не слишком афишируется: удалось довольно хорошо изучить молекулярную трехмерную структуру белков, в первую очередь, человека. Сейчас в мировой базе данных Protein Data Bank накоплена информация о более чем 120 тысячах таких структур с атомарным разрешением. У многих белков есть гомологи (близкие аналоги, которые отличаются друг от друга сосем немного). В строении этих белков теперь очень много предсказуемого – вовсе необязательно экспериментально исследовать структуру нового белка, можно сделать его виртуальную компьютерную модель по гомологии. Третье серьезное достижение – развитие новых, высокопродуктивных и точных автоматизированных экспериментальных методов идентификации белков человека. Наиболее эффективным и быстро развивающимся из них является масс-спектроскопия, которая позволяет в одном образце идентифицировать до тысячи белков. Кстати, ИБХФ РАН в этом смысле уникален: у нас самая мощная в стране база экспериментальных физических методов для исследования биологических процессов. Наконец, есть и четвертый слой, который все это объединяет: суперкомпьютерные технологии, позволяющие проводить большие объемы вычислительных операций. Это дало основу для качественно новых направлений исследований – компьютерного конструирования лекарств и анализа индивидуальной чувствительности к ним.
В чем заключается современная тенденция в области конструирования лекарств? Их делают крупнейшие фармацевтические компании, затрачивая на разработку каждого по миллиарду долларов. В процессе синтезируют большое количество молекул, эффективность которых потом долго проверяется. В результате из миллиона молекул сработает, может быть, одна. При этом абсолютно невозможно сказать заранее, не будет ли у нового препарата побочных эффектов или не возникнут ли проблемы, связанные с молекулярным полиморфизмом пациента, ведущим к индивидуальной чувствительности к лекарствам.
Использование компьютерных технологий для первичного скрининга молекул позволяет многократно ускорить и удешевить процесс поиска новых лекарств. Для любой паталогии можно определить “мишень”, на которую действует лекарство. В большинстве случаев мы имеем экспериментальную структуру для построения компьютерной модели этого белка. А дальше машинным способом осуществляется процесс докинга – поиск и размещение внутри него молекул, которые наиболее адекватно закрывают активный центр фермента или рецептора.
Но это, скажем так, “нулевой” уровень системы – рутина для фармацевтических компаний. Для анализа отдельных молекул и их взаимодействия достаточно и обычного настольного персонального компьютера. Также понадобятся знания об изучаемой структуре и компьютерная библиотека молекул. Докинг – метод, подвластный сегодня даже смышленому школьнику. В этом случае работает довольно примитивная программа перебора и поиска наиболее адекватных структур. Вычислительные трудности начинаются, когда надо проанализировать миллион молекул. Высший пилотаж – если речь заходит уже о динамике, кинетике процессов, протекающих в активном центре. Вот здесь и необходимы суперкомпьютерные технологии.
В этой области мы сотрудничаем с двумя партнерами: Научно-исследовательским вычислительным центром МГУ и Межведомственным суперкомпьютерным центром РАН. Химический факультет МГУ и наш институт – активные пользователи их кластерных систем. Проблема в том, что все они перегружены, но коллеги стараются идти нам навстречу и изыскивать в своем насыщенном расписании дополнительное время для наших вычислений. Мощностей, конечно, не хватает. Если говорить строго, то только в РАН должно быть пять подобных суперкомпьютерных систем, тогда все, может быть, будут удовлетворены. Но пока единственный, кто озабочен решением подобных вопросов, – ректор МГУ, постоянно выделяющий средства на развитие суперкомпьютерного потенциала вуза и обновление существующих кластеров.
Работа на таких машинах – качественно иной уровень. Однако следующая принципиальная сложность заключается в том, что по докингу вы никогда не узнаете побочное действие лекарства, потому что одна и та же молекула может по-разному взаимодействовать с разными белками и близкими структурами. Вот здесь и существует большой разрыв, который еще предстоит преодолеть: нужна новая система, которая бы одну молекулу “проигрывала” на десятках и сотнях белков. Есть и еще более трудоемкая задача, связанная с молекулярным полиморфизмом человека, о котором я говорил выше. Поясню: после того как был раскрыт геном человека, обнаружилось, что геном-то у нас один, а вот гены – разные, потому что в каждом человеке, в каждом белке существуют единичные замены. Они сложились исторически, когда много лет назад произошла случайная мутация, которая теперь наследуется. И именно эти замены определяют предрасположенность человека к заболеваниям.
Сейчас можно легко расшифровать кусочек ДНК и узнать, есть ли там замены. У одного белка их может быть порядка нескольких десятков. Некоторые из них критичны, многие – индифферентны, не меняют структуру. И та самая персонифицированная медицина, о которой сегодня столько говорят, начинает возникать на молекулярном уровне тогда, когда вы можете понять, как эти замены влияют на поведение всей системы в целом. Здесь речь идет уже о молекулярной динамике и комбинации квантовой и молекулярной механики – вычислениях высшего класса. Основная часть молекулы белка описывается методами молекулярной механики. Все взаимодействия при этом унифицированы, вы можете предсказать, что именно произойдет, когда что-то изменится. А вот химический процесс внутри белковой молекулы с разрывом связей, с перераспределением электронов, с созданием новых связей, многостадийный, проистекающий в пикосекундном в микросекундном интервале в активном центре фермента, сегодня можно смоделировать. Это потрясающая визуализация! Вы видите, как перемещаются атомы, как из исходной молекулы возникают промежуточные звенья и продукты. И становится ясно не только то, как это все протекает, но и с какой частотой, с какими скоростями. То есть вы получаете уникальный инструмент понимания ферментативных процессов и предсказания, как эти самые изменения скажутся на каталитических активностях…
Достижения отечественных ученых в данной области, по сравнению с зарубежными коллегами, вполне конкурентные. Кроме того, мы постоянно работаем в кооперации с партнерами из Германии, США, Франции, например с академиком Патриком Массоном (в данный момент – приглашенный ведущий ученый Казанского федерального университета), который является одним из крупнейших мировых специалистов в области фармакологии и химической энзимологии. Мы также интегрированы в мировые научные сообщества, которые занимаются белковыми структурами и развитием современных методов счета. Кстати, надо отметить, что программное обеспечение для наших задач в общем-то унифицировано. Есть популярные общедоступные программы, которые, в основном, разрабатывались американскими физиками, и мы ими свободно пользуемся, но есть на этой ниве и заметные российские достижения. Помимо этого, существует множество разработок, в рамках которых на основе уже имеющихся программ дописываются отдельные модули ПО под конкретные задачи. Например, в лаборатории соавтора моего доклада Александра Немухина идет очень активная работа в этом направлении.
Основные кадры для нашей работы мы черпаем на химическом факультете МГУ. Однако и на физфаке, и на факультете биоинженерии и биоинформатики МГУ студентов также обучают работать с данной тематикой. Сейчас методы, связанные с компьютерным моделированием лекарств, распространяются все больше – многие организации и лаборатории в Москве, Петербурге, Новосибирске, Томске, Казани начинают их активно использовать. Это довольно обширная область, представляющая собой слияние прогрессивных компьютерных, а также мощных биоинформационных технологий с рядом критических задач. Поэтому молодые специалисты сегодня идут туда с удовольствием, ведь это очень интересно и перспективно. Да и просто невозможно сейчас обойтись без этих методов, если вы хотите создать новое лекарство максимально быстро и эффективно.
В целом, исключительно небольшое количество лекарственных препаратов в стране доведено до конца, хотя первичных разработок у нас, в структурах РАН и бывшей РАМН, – десятки, а если копнуть, то и сотни.
Почему у нас фундаментальные работы в области создания лекарств пока мало востребованы? На мой взгляд, причин несколько. Во-первых, был очень большой разрыв в поддержке российской науки с начала 1990-х до 2010-го. Во-вторых, весь российский современный бизнес основан только на коротких деньгах. Чтобы разработать лекарство, даже если продукт был смоделирован с помощью суперкомпьютерных технологий, нужно провести полный комплекс клинических испытаний. То есть мы получим молекулу, на дальнейшее изучение которой все равно придется сделать большие затраты. А из российских фармкомпаний мало кто заинтересован в таких длинных, больших, отложенных деньгах. Хотя потенциально речь может идти о гигантском призе. Поэтому в России можно по пальцам пересчитать новые отечественные препараты. Это общеструктурное несоответствие. Все стремятся поступать просто: покупают старый препарат, права на него, или даже ничего не покупают, а начинают эксплуатировать в большом количестве производство старых лекарств. Вот поэтому у нас в стране, в целом, большинство лекарств импортные. Особенно критическая ситуация сложилась в области антибиотиков и противораковых препаратов.
Очень много разработок находится на первичном этапе. И компьютерное моделирование – это тоже первичный этап. Вторичные вещи, такие как вывод препарата на рынок, – это уже не наука, а социальная структура восприятия научных достижений, что гораздо сложнее. Конечно, нужно, чтобы фармацевтические компании подхватывали существующие наработки, чтобы они изначально поддерживали студентов, аспирантов. В РАН есть три-четыре довольно продвинутых центра по первичному созданию структур, химическому синтезу, первичным исследованиям. Осталось найти способ, как это все довести до аптеки.

Анна ШАТАЛОВА
Фото Николая СТЕПАНЕНКОВА

Нет комментариев