Победить возрастные болезни, эпилепсию, слепоту — и тем самым продлить жизнь человеку — такова сверхцель проекта, которым занялись молодые ученые Московского физико-технического института (государственного университета). Они связали воедино исследования мембранных белков клеток с изучением механизмов старения, предложив подход, способный точно и быстро описывать “ответные реакции” клеточных мембран на молекулы лекарств и токсинов. Это позволит просчитывать влияние препаратов на клетки уже на стадии компьютерных моделей, а в перспективе поможет лечить самые серьезные заболевания.
Для концентрации сил на указанном направлении в МФТИ недавно был создан первый в России Центр исследований молекулярных механизмов старения и возрастных заболеваний. Работа новой структуры, как явствует из ее названия, направлена на повышение качества жизни пожилых людей и борьбу с возрастными болезнями. Центр объединил три существующие и три вновь созданные лаборатории МФТИ, которые занимаю тся изучением свойств мембранных белков. Это — наиболее значимые и трудные фундаментальные проблемы молекулярной и клеточной биологии, связанные с сердечно-сосудистыми, нейродегенеративными заболеваниями (в первую очередь, это болезни Альцгеймера и Паркинсона) и раком. Как известно, понимания точных механизмов развития и лечения многих из этих недугов пока нет.
В центре были созданы три научные группы под руководством молодых ученых Ивана Гущина, Валентина Борщевского и Виталия Шевченко. В рамках Проекта 5-100 МФТИ субсидировал работы, проводимые лабораторией структурного анализа и инжиниринга мембранных систем, руководство которой было поручено одному из них — Ивану Гущину (на снимке). Молодые исследователи, совсем недавно окончившие вузы, предложили подход для численного анализа результатов моделирования липидных мембран, позволяющий улучшить скорость и точность моделирования “ответных реакций” клеточных мембран на молекулы лекарств и токсинов. Это дает возможность просчитывать влияние препаратов на клетки.
— Иван Юрьевич, в чем суть исследования?
— Нам пришла в голову идея использовать метод главных компонент (МГК) для анализа движений липидных молекул при моделировании клеточных мембран методом молекулярной динамики. МГК широко известен в статистике, где он позволяет уменьшить объем анализируемых данных с наименьшими потерями количества информации. Он также используется в биоинформатике, например, для анализа последовательностей ДНК или для изучения динамики белков, но пока не применялся к липидам.
— А зачем в принципе нужно изучать липиды и клеточные мембраны?
— Начнем с того, что клетка — это минимальная единица жизни, с собственным обменом веществ, способностью самостоятельно существовать, воспроизводиться и развиваться. Ее содержимое отделено от внешнего мира мембраной, включающей жиры и жироподобные вещества, в основе которой двойной слой (бислой) молекул липидов — группы органических соединений.
Молекулы липидов имеют гидрофильную и гидрофобную части. При образовании мембран гидрофобные участки молекул оказываются обращены внутрь, а гидрофильные — наружу. Толщина мембраны составляет 7-8 нанометров. Липидный бислой практически непроницаем для воды, ионов и других растворимых в ней молекул. Но клетке нужно питаться, и для обеспечения транспорта веществ через клеточную мембрану в ней содержится множество различных белков. Некоторые из них нужны для того, чтобы обеспечивать клетку необходимыми веществами, другие выполняют более специальные функции.
— А что собой представляет моделирование клеточных мембран?
— Существуют различные методы моделирования мембран, отличающиеся разной степенью детализации. Одним из наиболее популярных является метод молекулярной динамики, в котором рассчитываются тепловые движения атомов и молекул, составляющих мембрану, — по второму закону Ньютона. При этом необходимо, чтобы статистические и динамические параметры системы соответствовали экспериментальным данным. Обычно обращают внимание на макропараметры бислоя, такие как площадь, приходящаяся на одну молекулу липида, толщина мембраны и другие. Все эти параметры являются усредненными и не дают информации о состоянии отдельного липида в мембране.
Типичная липидная молекула состоит примерно из 50 тяжелых атомов (например, фосфора, серы, азота) и некоторого количества атомов водорода. Так как каждый атом имеет три координаты, состояние липида описывается точкой в ~150-мерном пространстве. Данное представление крайне ненаглядно и не отражает всех физических свойств липида, в частности близости тех или иных атомов. Одним из методов, позволяющих существенно сократить число степеней свободы и придать им внятное представление, является метод главных координат (компонент). Он позволяет описать структурные изменения с помощью лишь нескольких основных компонент, выбирая наиболее значимые движения липидов, которые затем можно ранжировать в соответствии с вкладом в эти структурные изменения.
Таким образом, появляется возможность анализировать динамические свойства отдельных молекул: время релаксации, автокорреляцию и т.п., а также сравнивать различные наборы параметров, используемых учеными мира для моделирования липидных бислоев. Эти сравнения позволяют повысить точность моделирования и максимально приблизить результаты к экспериментальным данным (например, ядерно-магнитного резонанса).
— В этом и состоит новизна вашей разработки?
— Да, так как сам метод моделирования известен очень давно и хорошо проработан другими научными группами. Но были недостатки в обработке и анализе этого способа моделирования. В частности, не было подхода, который помог бы количественно описать структуру липидной молекулы как целого, так, чтобы это было удобно и чтобы потом можно было применять статистические методы.
Мы определили наилучшие наборы параметров, тем самым помогая всем, кто моделирует липидные мембраны.
— А каковы успехи в этой области у зарубежных коллег?
— Не уверен, что нужно проводить разделение на зарубежных и отечественных, поскольку все соавторы опубликованной работы, кроме аспиранта МФТИ Павла Буслаева, некоторые исследования проводили во французских и немецких институтах. Часть финансирования проекта также была получена от иностранных организаций — в рамках Grenoble Partnership for Structural Biology — Гренобльского сообщества структурной биологии. Непосредственно моделирование производилось нами на мощностях суперкомпьютера JUROPA, находящегося в исследовательском центре города Юлих (Германия). А анализ — и это уже преимущество нашего метода — осуществлялся на обычных рабочих станциях в нашем институте.
Если же говорить о других, не связанных с нами, зарубежных лабораториях, то они, несомненно, широко используют моделирование, но наш подход раньше не применяли. Однако мы ожидаем, что начнут.
— Кого из коллектива вашей лаборатории вы хотели бы особо отметить?
— Я очень доволен работой Павла Буслаева, аспиранта нашей лаборатории, который занялся данным направлением еще четыре года назад, проявил большое упорство и получил огромное количество результатов. Только в одной из опубликованных статей приведены данные девяти численных экспериментов (а сколько еще было неуспешных и не вошедших в публикацию!), представлено более 20 графиков.
— Раз результаты достигнуты, значит, этот проект ваша лаборатория завершает?
— Исследования будут продолжены — и уже продолжаются, так как подход позволяет численно оценивать влияние любых факторов на поведение мембраны, а этих факторов великое множество, и у каждого какое-то свое уникальное воздействие. Самый простой пример — температура, при росте которой ускоряются все тепловые движения. Более сложные воздействия — это присутствие веществ, таких как холестерин, которые упорядочивают мембрану и меняют все ее физические свойства, включая стабильность и температуры фазовых переходов. Также в ближайшее время мы надеемся подготовить программу, которая автоматически реализовывала бы наш подход и тем самым сильно упростила бы его применение.
— Как в будущем могут быть использованы полученные вами результаты?
— Все подробности метода полностью изложены в опубликованной научной статье, соответственно, любой исследователь (в России и за рубежом) может воспроизвести наш подход для анализа собственных результатов. Если же говорить о коммерциализации и, в частности, о разработке лекарств, то моделирование методом молекулярной динамики (а следовательно, и наш подход) имеет два применения: объяснение существующих экспериментальных наблюдений и указание направления для будущих экспериментов. Оба этих направления относятся скорее к фундаментальной науке.
Беседу вел Андрей СУББОТИН
Автор фото — Евгений Пелевин
На изображении: Пример моделируемой системы — двойного липидного слоя в окружающем растворе. Гидрофобные “хвосты” липидных молекул обращены вовнутрь, а полярные “головы” — наружу в раствор.
Нет комментариев