Поиск - новости науки и техники

Подарки от тварей. Живность дает прекрасное сырье для создания лекарств.

Сфера интересов заведующего Отделом молекулярных основ нейросигнализации Института биоорганической химии им. академиков М.М.Шемякина и Ю.А.Овчинникова РАН члена-корреспондента РАН Виктора Цетлина многообразна: он изучает яды всякой разной живности: моллюсков, змей, скорпионов, других столь же “симпатичных” тварей. И на этом поприще снискал себе известность среди коллег в стране и за рубежом. 

– В 70-х годах прошлого века меня увлекли нейротоксические белки из ядов змей – тогда только удалось установить их первичные, а затем и пространственные структуры, – вспоминает Виктор Ионович. – Эти нейротоксины быстро стали “горячей” темой: они помогают получать ценную информацию о том, как змеи или пауки атакуют мишени (других животных), и о молекулярных механизмах атак “мишеней” человеческого организма: мозга, мышц, других органов и тканей. Токсины очень прочно связываются с различными рецепторами и блокируют их нормальную работу или, наоборот, активируют выше нормы. Рецепторы – большие сложные молекулы – принимают разные сигналы: не только, скажем, свет и звук, жару и холод, но и боль. Известно, что токсины могут заблокировать как работу мышц, так и восприятие болевого сигнала. И по реакции рецепторов медики судят о состоянии пациента: здоров он или нет? Это замечательные инструменты для изучения работы рецепторов и регулирования их функций.
– То есть своего рода маркеры?
– Верно. И если знать, как действуют токсины, то можно определить, все ли у человека в порядке как с мышцами, так и с мозгом, которые могут быть подвержены самым разным заболеваниям, вызванным в том числе мутациями, другими “вредными факторами”. Природные токсины из ядов сами по себе могут дать информацию о нормальных рецепторах или поврежденных при том или ином заболевании, однако гораздо лучше они выполняют свою функцию инструментов (маркеров и “выключателей”) после введения в них дополнительных групп – радиоактивных, флуоресцентных или других меток.
– В древности врачи всего этого знать, естественно, не могли.
– …Хотя были людьми знающими и многое делали правильно. Змеиный яд они использовали в небольших количествах как антиболевое средство, прикладывая к различным органам. Сегодня мы в курсе о содержащихся в ядах разнообразных пептидах и других веществах: ферментах различной природы, цитотоксических (разрушающих клеточные мембраны) и нейротоксических белках, чья мишень – нервная система. В течение ряда лет наши усилия были сфокусированы на так называемых альфа-нейротоксинах змей, атакующих никотиновые ацетилхолиновые рецепторы, которые находятся в мышцах и мозге и активируются присутствующим в организме ацетилхолином или никотином (у курильщиков, естественно, при курении). С помощью меченых альфа-нейротоксинов мы впервые в мире установили, какими участками молекулы-токсины связываются с мишенью – никотиновыми ацетилхолиновыми рецепторами. Нам также удалось открыть в яде кобры аналог альфа-нейротоксина, имеющего неизвестный ранее тип пространственной структуры. 
Неожиданно в моей “научной коллекции” к змеям присоединился ядовитый морской моллюск семейства Conus. В 1992 году как приглашенный профессор я работал в Японии, в Институте белка в Осаке, и однажды сделал доклад на фирме. В знак благодарности мне подарили коллекцию токсинов. Был в ней и содержащий короткие пептиды с жесткой структурой яд моллюска конуса, обитающего в теплых морях и океанах по всему миру. Эти конусообразные моллюски начали исследовать еще в конце 1980-х и быстро поняли, что в их ядах находится очень много нейротоксических пептидов – по сути, это природные комбинаторные библиотеки. Вот такой подарок сделала нам природа, и теперь эти твари вносят немалый вклад в науку. 
– А раньше эти моллюски были известны?
– Да, есть гравюра Рембрандта, изображающая этого самого конуса. Но ученые знали лишь общие свойства его яда, теперь же очередь дошла до индивидуальных особенностей. Замечу, что все хорошо изученные пептидные нейротоксины из разных ядов – тончайшие инструменты познания, ценнейшие помощники нейробиологов и фармакологов.
– Находит ли это новое знание практическое применение?
– Да, конечно. В 2000 году голландские исследователи нашли в неядовитом пресноводном моллюске белок, который связывает ацетилхолин. Белок позволил создать восхитительную модель никотинового ацетилхолинового рецептора. Здесь надо сказать несколько слов о его устройстве. Эти мембранные белки состоят как бы из трех этажей: на верхнем располагается надмембранная (внеклеточная) часть, с которой связывается ацетилхолин (наш природный нейропередатчик) или никотин. Это приводит к открытию ионного канала, находящегося во внутримембранной части рецептора. Далее сигнал достигает внутриклеточной части рецептора. Это вызывает дальнейшие превращения и физиологический ответ. Например, при активации мышечных рецепторов происходит сокращение мышцы, а если сигнал достиг определенного никотинового рецептора мозга, то мы лучше запоминаем прочитанную работу. На верхнем этаже рецептора, кроме никотина, могут связываться токсины змей и ядовитых моллюсков – в результате рецептор окажется выключенным и передача сигнала будет невозможна. Крупнейшие лаборатории долго пытались установить пространственную структуру никотинового рецептора, но им это не удавалось. Водорастворимый ацетилхолин-связывающий белок работает не только с ацетилхолином, но и с альфа-нейротоксинами змей. 
Но относится ли это к пептидам конуса? Эту связь мы обнаружили вместе с голландскими учеными. Статья была опубликована в престижном международном журнале. Это фундаментальное исследование дало коллегам толчок к разработке новых препаратов, а мы продолжаем теоретические поиски, которые могут привести к созданию лекарств, и рады, что в этом нас поддержал Российский научный фонд. Разносторонние (часто междисциплинарные) исследования сегодня стоят громадных денег. Чтобы изучить, скажем, активность нужных нам соединений, необходимы “многоэтажные” опыты. Грант РНФ позволил нам применять разные и, добавлю, дорогие методы: хроматографию для выделения токсинов из ядов, масс-спектрометрию, радиолигандные и электрофизиологические, генно-инженерные и синтетические подходы для получения препаративных количеств природных токсинов и их аналогов. 
– Какого рода лекарства вырабатывают из ядов?
– Это могут быть, например, токсины против эпилепсии, но наиболее перспективные, безусловно, анальгетики. Дело в том, что в восприятии и проведении болевых сигналов участвуют рецепторы самой разной природы (опиатные и ванилоидные, калиевые и натриевые каналы, никотиновые), которыми мы занимаемся. Токсины разных классов имеют высокую избирательность – они направлены четко против “своих” рецепторов и, как правило, не затрагивают иные мишени. Это позволяет в зависимости от типа боли перейти к созданию лекарственных препаратов, стартуя именно от определенного токсина.
Благодаря гранту РНФ мы установили тесные связи с коллегами по всему миру: ведь современная наука не может развиваться без международного сотрудничества. Сегодня у нас несколько перспективных проектов, например с китайскими учеными из университета в Хайнане. 
– Кто кого опережает, кто кого догоняет: вы иностранных коллег или они вас?
– Трудно сказать. На основе одного из пептидов моллюска конуса в Америке сделали сильнейшее антиболевое средство. В этой области они впереди, потому что раньше нас лет на 10 стали изучать конотоксины, да и средств у них больше. Мы идем тем же путем, и сейчас в мире нас считают, без преувеличения, одной из наиболее продвинутых научных групп в этой области. Подтверждением тому – выступления сотрудников нашего отдела с докладами (в том числе пленарными) на крупных международных конференциях, посвященных токсинам и рецепторам, а также регулярные статьи в ведущих оте-чественных и международных журналах. Так что у нашего коллектива – хорошая репутация в стране и мире. Думаю, это сыграло известную роль в решении РНФ предоставить нам грант. 
Один пептидный токсин, недавно выделенный нами из бирманской змеи, можно рассматривать как альтернативу ботексу: лабораторные исследования показали, что он в состоянии помочь при ряде заболеваний, например мышечной слабости, но, главное, в силах бороться с некоторыми формами детского церебрального паралича. Отдел получил патент на использование этого соединения и еще несколько на новые аналоги альфа-конотоксинов в качестве возможных анальгетиков. 
Наши работы с пептидными и белковыми токсинами в последние годы значительно расширились и, надеюсь, приведут к появлению необычных соединений. Но и природные токсины могут стать лекарствами. Яркий пример – омега-конотоксин, избирательно блокирующий определенный тип кальциевых каналов, используется в клиниках США и Европы против острых болей при онкологических заболеваниях. Что касается токсинов, действующих на никотиновые рецепторы, то здесь наиболее перспективные – анальгетики на основе различных альфа-конотоксинов. В основном мы ведем фундаментальные исследования, но они позволяют получать конечный продукт, например меченые нейротоксины для фармакологических и диагностических целей. 
– А кто будет пользоваться вашими лекарствами: наши дети, внуки?
– Известно: создание новых препаратов – дело долгое. Утешает, что в нашем отделе – замечательная команда молодых сотрудников, ведущих ряд важных направлений. Чему-то они учились у меня, скажем, тщательной работе с текстами, умению достойно участвовать в совместных проектах с отечественными и зарубежными учеными. А теперь учусь у них я, например, компьютерному моделированию, их смелости и быстроте в освоении новых методов. Перспективные исследования проводят начинавшие у нас как кандидаты, а сейчас возглавляющие собственные лаборатории два доктора наук. Так что, уверен, зрелые и совсем молодые ученые доведут до ума наше общее дело. 
Юрий ДРИЗЕ
Иллюстрации предоставлены В.Цетлиным

 

На иллюстрации: А – раковина моллюска Сonus marmoreus (гравюра Рембрандта), Б – фото этого же моллюска, В – ЯМР-структура α-конотоксина lml из яда Conus imperialis, установленная в ИБХ РАН


Нет комментариев