Катализатор роста. Грант РНФ работает на молодых.

Участники проекта, поддержанного грантом РНФ в 2014 году, развивают SNH-методологию для синтеза и модификации азотсодержащих гетероциклов, на основе которых создаются высокоэффективные катализаторы асимметрического синтеза и ионофорные рецепторы. В составе вузовско-академического научного коллектива — молодые сотрудники Уральского федерального университета и Института органического синтеза УрО РАН, а возглавляет его профессор кафедры органической и биомолекулярной химии УрФУ и научный руководитель ИОС академик Олег Чупахин — инициатор исследований SNH-реакций.

Как говорят химики-органики, человек — существо хиральное, потому что хиральность — одно из главных свойств органических соединений, из которых состоит наш организ (термин происходит от древнегреческого слова χειρ — рука). Это свойство молекулы не совпадать в пространстве со своим зеркальным отражением, подобно тому, как левая и правая руки, будучи зеркальными отражениями, не могут быть совмещены друг с другом в пространстве. Такие структурно идентичные молекулы с зеркально противоположной геометрической ориентацией называют энантиомерами. Они могут иметь одинаковые цвет, температуру плавления и кипения, другие характеристики и при прохождении через них или их растворы плоскости поляризованного света отклоняются на один и тот же угол, но в противоположном направлении, иными словами, вращают плоскость поляризации света либо вправо, либо влево. Поэтому хиральные вещества называют также оптически активными. 

Хиральность молекул на примере винной кислоты впервые продемонстрировал в 1848 году знаменитый французский микробиолог и химик Луи Пастер, а само понятие хиральности было введено известным британским физиком и механиком лордом Кельвином в конце XIX в. 

— Большинство органических соединений в природе существуют в оптически активных формах, например аминокислоты, — говорит участница проекта кандидат химических наук, доцент Ирина Утепова. — Когда мы искусственно синтезируем органические соединения, они образуются в виде смеси двух зеркально противоположных энантиомеров. Однако для практических, прежде всего медицинских, целей необходимо получать новые органические вещества не в форме смесей, а в виде чистых энантиомеров, ведь их биологическая активность может быть совершенно различной. Часто только один обладает требуемым терапевтическим воздействием, тогда как второй может вызвать нежелательные побочные эффекты или даже оказаться токсичным. Это обнаружилось после трагической истории с талидомидом, который в 1960-е годы врачи во многих странах прописывали беременным женщинам как высокоэффективное снотворное и успокаивающее средство. Позднее проявилось его ужасное побочное влияние: вещество оказалось тератогенным, повреждающим зародыш (от греческого teratos — чудовище, урод), и на свет появились младенцы с врожденными уродствами. После всесторонних исследований в конце 1980-х годов выяснилось, что причиной несчастий был только один из энантиомеров талидомида — его правовращающая форма. Такое отличие лекарственных форм раньше не было известно, а талидомид представлял собой смесь обоих энантиомеров. 

Молекулы хиральных лекарств вступают во взаимодействие с определенными центрами организма и могут влиять по-разному в зависимости от того, каким именно энантиомером является лекарство. Лекарственный препарат в “правильной” форме подходит к своему рецептору, как ключ к замку, и запускает при этом нужную биохимическую реакцию. Действие же “неправильного” энантиомера можно рассматривать как неудобство пожать правой рукой левую руку своего гостя.

Чтобы выйти на международный фармакологический рынок, нужно синтезировать препараты с высокой оптической чистотой, то есть получать их в виде одного — “полезного” — энантиомера. Прямой синтез таких соединений — очень сложная задача и, кстати, одна из причин высокой стоимости некоторых лекарств. Здесь могут помочь хиральные катализаторы, которые позволяют синтезировать нужный энантиомер. Причем универсальных каталитических систем не существует, поэтому поиск новых катализаторов всегда актуален. 

Сегодня очень перспективны катализаторы на основе металлоценовых структур. Металлоцены — это металлоорганические соединения, получившие название сэндвичевых, потому что по структуре они напоминают закрытый бутерброд, в котором начинка — ион переходного металла — находится между двумя слоями хлеба — лигандами. Впервые соединение, представляющее собой комбинацию органических молекул с железом, — ферроцен — было синтезировано в начале 1950-х годов Т.Кили и П.Посоном, а структуру его определили будущие нобелевские лауреаты Р.Вудворд и Дж.Уилкинсон. Так зародилось новое научное направление — металлоорганическая химия, в которую внесли существенный вклад российские ученые, прежде всего из Института элементоорганических соединений им. А.Н.Несмеянова РАН. 

Уральские химики-органики на основе металлоценов создают катализаторы для реакций асимметрического синтеза, используя методологию нуклеофильного замещения водорода для включения новых структурных фрагментов в азотсодержащие гетероциклы. Это органические углеродные соединения, которые представляют собой кольцевую систему (отсюда и название — гетероциклы) и наряду с углеродом включают атом азота. По словам Ирины Утеповой, такой подход имеет множество преимуществ по сравнению с распространенными сегодня методами, использующими катализ переходными металлами:

— Одно из главных достоинств реакции нуклеофильного замещения водорода в аренах заключается в том, что в качестве побочного продукта в этих процессах часто выделяется вода. Для осуществления SNH-реакции не требуется предварительного введения вспомогательных групп, за счет чего сокращается количество стадий и упрощается процесс получения необходимого соединения. Достигается также атомная экономия, то есть исходных реагентов нужно меньше и расходуются они более полно. Увеличивается выход металлоценовых соединений, и образуются они с более высокой оптической чистотой (до 99-100%). Наконец, можно отказаться от применения палладиевых катализаторов: во-первых, они достаточно дорогие, а во-вторых, могут попадать в конечный продукт реакции, очистить же его от них трудно. Мы не используем такие экологически опасные вещества, как хлор и другие галогены, и тем самым движемся в сторону зеленой химии. 

Уральские химики-органики работают по гранту РНФ уже третий год, поэтому мы попросили руководителя проекта академика Олега Чупахина подвести некоторые итоги.

— Наши последние исследования позволили развить существующие и разработать оригинальные синтетические подходы для введения новых заместителей в азотсодержащие гетероциклы, — рассказал он. — Мы ориентированы, прежде всего, на получение катализаторов асимметрического синтеза для фармацевтических целей. Сейчас синтезировано множество перспективных соединений, и некоторые из них мы уже передали биологам для проверки физиологической активности. 

По итогам исследований опубликовано более 10 статей в отечественных и высокорейтинговых иностранных журналах. Участники проекта выступили на российских и международных конференциях, в частности во Франции. На средства гранта РНФ в Уральском федеральном университете отремонтированы две лаборатории, закуплены современное оборудование и дорогостоящие реактивы. 

И еще. В ходе реализации нашего проекта сформировался квалифицированный и жизнеспособный научный коллектив, состоящий почти исключительно из молодых исследователей — кандидатов наук и аспирантов, 

 9 из 10 грантополучателей — люди в возрасте от 21 до 35 лет. Для аспирантов со стипендией в 6 тысяч рублей участие в проекте жизненно важно не только в целях повышения квалификации, но и в финансовом плане. Благодаря поддержке РНФ молодые люди получают возможность работать по специальности, остаются в сфере науки и образования. И пожалуй, это один из главных бонусов гранта.