Фармакологам в копилку. Органический синтез преподносит сюрпризы.

В 2003 году Алексей СУХОРУКОВ, студент Высшего химического колледжа РАН, пришел на работу в лабораторию химии нитросоединений Института органической химии им. Н.Д.Зелинского (ИОХ РАН). Он не чувствовал себя новичком — здесь проходил практику во время обучения в Московском химическом лицее. 

Прошло 14 лет, и сегодня старший научный сотрудник ИОХ кандидат химических наук Алексей Сухоруков сам преподает в химическом колледже и набирает на работу в свою группу в ИОХ наиболее способных аспирантов и студентов. Задачу он ставит им такую: синтезировать биоактивные органические соединения, например, искусственные аминокислоты, используя в качестве исходного сырья доступные азотно-кислородные соединения. Понятно, насколько важна такая задача, ведь природные аминокислоты — а всего их немногим более 20 — основные “строительные блоки”, из которых состоят белки. Искусственные аминокислоты важны не только для изучения структуры и физиологической роли белков, но и как лекарственные препараты для лечения многих заболеваний. 

— Мы не ограничиваемся одними аминокислотами, — рассказывает Алексей Юрьевич, — и разрабатываем способы синтеза широкого спектра различных органических веществ. Наш оригинальный, но простой и экономичный подход позволяет получать фармсубстанции — главные действующие вещества в “начинке” лекарственных препаратов. Задача важная. У нас в стране мало кто этим занимается, отдав столь перспективное и ответственное направление на откуп китайским и американским компаниям. Понятно, что маленькая научная группа из академического института не в состоянии с ними конкурировать. А найти бизнес-партнеров, которые взялись бы за освоение создаваемого нами метода, мягко говоря, проблематично. Но это не останавливает наши поиски.

Созданный нами метод предусматривает использование энергии, заключенной в нестабильных азот-кислородных системах (органических соединениях, содержащих связанные между собой атомы азота и кислорода), для построения новых устойчивых химических связей. Эта идея позволила разработать целый ряд превращений, в которых достаточно сложные органические молекулы получаются из доступного сырья благодаря всего нескольким операциям (стадиям). Задача разработки максимально коротких и эффективных схем синтеза особенно важна для нужд фармацевтической индустрии. Современные лекарственные препараты основаны на сложных по своей структуре молекулах, и получить их традиционными способами, использовав небольшое число стадий, — дело далеко не простое. 

Вот пример из нашей практики. Одна британская фармкомпания, работая над средством для лечения хронических болезней легких (так называемая болезнь курильщиков), получила прототип очень перспективного препарата, обладающего высокой активностью. Однако из-за сложности его структуры британским химикам удалось получить его в виде смеси двух веществ, так называемых энантиомеров, обладающих зеркальной структурой, с идентичными физическими свойствами, но при этом различной физиологической активностью. Поскольку разделить такую смесь было практически невозможно, то решить, какое из двух веществ действует  как лекарственный препарат, им так и не удалось. Мы взялись решить эту задачу, применили собственный метод и легко получили оба энантиомера по отдельности. А коллеги-биологи определили, какой из них в действительности активен, а какой является балластом. Это исследование позволило в дальнейшем разработать собственный прототип препарата для лечения хронической обструктивной болезни легких, который был включен в Государственную программу “Развитие фармацевтической и медицинской промышленности” на 2013-2020 годы. Ее цель — поддержать производство отечественных препаратов. Мы, химики, свою работу сделали — дальше дело за биологами и медиками. 

Учитывая эффективность наших фундаментальных исследований, посчитав их важными и перспективными, Российский научный фонд предоставил нашей группе грант на три года. Одно из требований фонда — подготовка статей для крупных зарубежных изданий. И наша группа сосредоточилась на его выполнении, тем более что у нас практически нет других возможностей публично рассказать о собственных исследованиях. В ведущих иностранных журналах мы опубликовали серию материалов, объясняющих суть наших наработок. К ним отнеслись с большим вниманием, интересом и включили в обзоры научной прессы, публикующей наиболее значимые работы, что, безусловно, придало им большую известность и значительно увеличило круг читателей. Ведь наш метод вносит вклад в развитие синтеза широкого круга соединений, причем не только известных, уже применяющихся, но и совершенно новых химических структур, сама возможность существования которых априори не очевидна.

С помощью нашего подхода, например, можно синтезировать необычные высокосимметричные молекулы из ряда адамантанов. Их пространственная каркасная структура необыкновенно красива, более того, они обладают еще и особыми свойствами, чем и привлекают внимание исследователей. Едва ли не первой такой структурой был хорошо известный уротропин, полученный во второй половине XIX века академиком А.Бутлеровым, одним из отцов-основателей современной органической химии. Уротропин — самое старое из применяемых до сих пор синтетических лекарственных средств, также он используется в производстве полимеров, пищевой химии, а любителям отдыха на природе знаком как “сухой спирт”. Структура уротропина, состоящая из атомов углерода, водорода и азота, заключенных в адамантановый каркас, совершенно уникальна и долгое время была единственной в своем роде. И ровно через 150 лет наша группа впервые синтезировала “близнец” уротропина, имеющий тот же состав, но иное расположение атомов в пространстве. Эту совершенно новую, неизвестную науке структуру мы назвали “изоуротропин”. Теперь — слово за учеными разных областей знания: уверен, они сумеют его использовать. Основания для этого есть: стоило нам опубликовать статью об этом веществе, как одна немецкая компания включила его в свой коммерческий каталог.

— Пока сказать трудно. Вряд-ли академик Бутлеров в ХIХ веке был способен предсказать, что полученный им уротропин окажется столь полезным соединением. Время покажет. Но мы работаем и в этом направлении. Недавно нашли, что введение изоуротропина в большие физиологически активные молекулы повышает их растворимость в воде, а это очень важное достоинство. Многие потенциальные лекарственные препараты, несмотря на высокую активность, зачисляются в неперспективные из-за малой растворимости. С помощью найденного нами приема вместе с коллегами из МГУ нам удалось повысить водорастворимость активного вещества против ВИЧ. Еще одно ценное преимущество наших адамантанов — они совершенно не токсичны. 

— Главное, что мы сумели обновить нашу приборную базу. Всего за год действия гранта группа приобрела реакционные (in situ) ИК- и УФ-спектрометры. Современная органическая химия невозможна без применения спектроскопии. И сегодня мы проводим спектральный анализ не конечного продукта, как было принято раньше, а всего химического процесса во времени. Это все равно что, скажем, в былые годы делали одну фотографию, а теперь снимают видеофильм. Для химиков это необычайно важно, ведь мы впервые контролируем весь ход химического превращения. 

Отмечу еще одно обстоятельство. Наша группа предпочитает покупать российские приборы и тем самым поддерживает отечественных производителей. Эти устройства не уступают зарубежным аналогам, а в чем-то даже их превосходят и при этом стоят в разы меньше. Скажем, цена отечественного реакционного ИК-спектрометра — порядка 2 миллионов рублей, а иностранного — примерно 10 миллионов. 

— Безусловно, ведь это направление имеет, на мой взгляд, целый ряд интересных ответвлений и предполагает самые разные сферы применения как в накоплении нового фундаментального знания, так и в практических приложениях. Например, в таких областях, как химия полимеров, катализ и медицинская химия. Для нас не будет неожиданным, если дальнейшие поиски преподнесут сюрпризы. Конечно, хотелось бы, чтобы они были приятными, а результаты — перспективными. Исследования эти длительные, масштабные, но мы рассчитываем на поддержку Российского научного фонда.