Тяжкий недуг депрессия, оказывается, вовсе не результат ускорения технического прогресса и не следствие информационного бума. Древние египтяне на себе познали пагубное воздействие этой напасти, а целитель и философ Гиппократ называл угнетенное состояние души меланхолией. Сегодня депрессия — самое распространенное в мире психическое расстройство. Страдают от него, по оценкам Всемирной организации здравоохранения, более 300 миллионов человек, и это только учтенные больные. Причины недуга науке точно неизвестны, возможно, они как-то связаны с наследственными проблемами. Симптомов болезни много, но ключевые, явные — когда человека ничто не радует и он находится в подавленном настроении уже несколько недель. Протекает заболевание по-разному. В легкой форме это расстройство преодолевается самостоятельно: достаточно, скажем, сменить обстановку, встретиться с друзьями, выехать на природу или занять себя физическим трудом — в общем, переключиться, отвлечься от навязчивых печальных дум. Но оно может принять и опасные формы, когда, например, появляются мысли о суициде. В этом случае без врача, а то и пребывания в больнице не обойтись.
Есть немало способов, помогающих пережить приступы депрессии и вернуться в нормальное состояние. Положительное действие могут оказать беседы с психотерапевтом и прием антидепрессантов. Но пить их приходиться долго, иногда несколько месяцев. Да и действуют они далеко не на всех, к тому же обладают целым набором побочных эффектов. Сегодня весь развитой мир старается разработать эффективные и безопасные препараты, основанные на других механизмах, нежели все ныне существующие. Эту задачу решают и ученые Института молекулярной генетики РАН. Рассказывает старший научный сотрудник, кандидат биологических наук Олег ДОЛОТОВ (на снимке слева).
— Распространено представление, что депрессию вызывает “химичес-кий дисбаланс” в мозге, который проявляется при отсутствии ряда молекул, таких как серотонин, а антидепрессанты устраняют этот дефицит. Антидепрессанты действительно повышают уровни этих молекул в местах контактов нейронов в мозге, однако неясно, действительно ли их лечебный эффект связан именно с этим. До сих пор не доказано, что при депрессии вообще есть какой-либо “дефицит” таких молекул, а если он и возникает, то неизвестно, приводит ли к болезни. В то же время медицинские данные говорят о том, что у пациентов с типичной депрессией гормональная система ответа организма на стрессовые воздействия часто работает с повышенной активностью или же у них выявляются воспалительные процессы, причем даже не ярко выраженные, а вялотекущие.
Справедливый вопрос, что первично: подавленное настроение или нарушения? Но, видимо, все это — разные проявления общего патологического состояния организма при депрессии. Система стрессового ответа и иммунная система очень тесно взаимосвязаны, они находятся под контролем мозга и сами влияют на него. Например, воображение человека, в условиях неизвестности рисующее подчас ужасные картины, способно вызвать сильнейший стресс. Наоборот, длительные нарушения в работе этих систем могут повлиять на функции мозга, например, привести к стойким изменениям в настроении, как при депрессии. Интересно, что антидепрессанты проявляют противовоспалительное действие и при успешном лечении нормализуют систему стрессового ответа. Поэтому уже длительное время исследователи пытаются найти пути нормализации стрессовой и иммунной систем с целью создания новых антидепрессантов. В организме есть механизм саморегуляции стрессового ответа, основанный на том, что глюкокортикоиды, которые из коры надпочечников выбрасываются в кровь при стрессовом ответе, сами его и ослабляют. Идет как бы борьба двух процессов: мозг стимулирует активность гормональной системы стрессового ответа, что приводит к повышению в крови уровня кортизола (это основной глюкокортикоид у человека, “гормон стресса”, как его называют), но из крови он проникает в мозг, в гиппокамп, и снижает активность стрессового ответа. Если подобное воздействие сохраняется, в крови поддерживаются высокие уровни кортизола. Если оно прекращается, то под действием гормона стрессовый ответ быстро ослабевает, и уровень кортизола падает. Но если эта система подавления работает неэффективно, стресс будет постоянно активироваться, что может привести к развитию депрессии.
Стрессовый ответ направлен на повышение шансов на выживание при любой опасности, и кортизол играет важнейшую роль в защите организма от самых разных угроз. Например, он обладает очень мощным противовоспалительным действием, что широко используется в медицине. Казалось бы, гормон мог бы стать натуральным антидепрессантом, нормализующим стрессовый ответ и ослабляющим воспалительные процессы, и тем самым излечивать от депрессии, но его длительный прием наносит вред организму, ведет к частым побочным эффектам, и от долгого лечения глюкокортикоидами возникает все та же депрессия. Поэтому непонятно, как применить этот механизм саморегуляции для лечения данной болезни.
Наша идея состояла в том, чтобы использовать свойства другого участника гормонального стрессового ответа — адренокортикотропного гормона (АКТГ). При стрессе он секретируется в кровоток из гипофиза и стимулирует выброс глюкокортикоидов. Он тоже ослабляет стрессовый ответ и обладает противовоспалительным действием. Но так как АКТГ стимулирует выброс кортизола, мы снова приходим к вопросу о вреде повышенных уровней этого гормона. Однако проблему можно обойти. Если кортизол — это стероид, то АКТГ — пептид, то есть цепь аминокислот, соединенных друг с другом в определенной последовательности. Она так интересно устроена, что в ней можно найти короткие последовательности, которые уже не стимулируют выброс кортизола, но все еще способны ослаб-
лять стрессовый ответ и воспаление. Мы выбрали два таких пептида-фрагмента АКТГ и изучили их эффекты в экспериментах, моделирующих депрессию на крысах.
Наиболее распространенной моделью считается хронический мягкий стресс, при котором животные плохо спят, у них нарушается режим “день — ночь”. Или, скажем, крысы питаются нормально, а все же худеют (совсем как люди, теряющие вес при депрессии или в состоянии хронического стресса). За несколько недель он вызывает у них один из главных симптомов депрессии — ангедонию, падение способности испытывать удовольствие. У крыс это проявляется легко: здоровые животные получают удовольствие, когда пьют подслащенную воду и явно предпочитают ее обычной, а в состоянии депрессии им все равно что пить. Но как только мы начали ежедневно вводить в кровоток небольшие дозы двух выбранных нами пептидов-фрагментов АКТГ, картина резко менялась. Получая один из пептидов, крысы вообще не отставали в весе от животных из контрольной группы, не переживающих стресс. Другой пептид за несколько недель постепенно нормализовал вес, несмотря на продолжающееся перенапряжение. Если же курс пептидных инъекций проводился не с начала стресса, а когда крысы уже сильно худели, то через две-три недели инъекций вес приходил в норму, начиналось “излечение”. К концу экспериментов, через шесть недель, крысы, получавшие пептиды, имели нормальный вес, пили сладкую воду и практически не отличались от здоровых животных. В то же время крысы, получавшие инъекции без пептидов, весили значительно меньше и не реагировали на сладкую воду, то есть находились в депрессивном состоянии. Одновременно мы вводили пептиды обычным животным и не обнаружили реакции — ни позитивной, ни негативной. Использовали и другую модель, когда депрессивное состояние вызывается — правда, только на короткое время — воспалительным ответом организма, и оба пептида также поддерживали у крыс желание сладкого. Мы сравнивали наши результаты с действием антидепрессантов на те же модели депрессии и убедились, что эффект от приема фрагментов АКТГ ничем не уступает по результату и скорости воздействия.
Мы впервые показали, что пептиды, уровни которых в крови очень сильно возрастают во время стресса, обладают ярко выраженным защитным действием от ряда негативных последствий хронического стресса. Это говорит о том, что в организме есть собственная связанная с АКТГ система защиты от таких тяжких последствий. Это может быть не только депрессия, но и многие другие заболевания — например, сердечно-сосудистые — и полученные нами результаты открывают новые возможности для их предотвращения.
Наша работа была опубликована в августовском номере известного и уважаемого журнала Psychoneuroendocrinology, и мы надеемся, что она придаст новый импульс изучению роли АКТГ и его мишеней при стрессе и лечении от него, в оценке эффективности фрагментов пептидов. Мы открыты для совместных исследований с российскими и зарубежными коллегами, а сами продолжаем искать ответы на нерешенные вопросы. Наша группа работала только с двумя пептидами, но похожим действием могут обладать еще примерно 20 фрагментов АКТГ, из которых предстоит отобрать наиболее эффективные. В экспериментах мы использовали инъекции, но есть и более простые способы введения пептидов, например, закапывание их в нос. Важнейший вопрос: каковы молекулярные механизмы защитного действия этих пептидов? В отличие от кортизола они не проходят через гематоэнцефалический барьер, отделяющий клетки мозга от крови, но у мозга есть датчики, информирующие его о составе крови, и мы пытаемся понять, каким образом АКТГ влияет на регуляцию мозгом стрессового ответа.
Вполне вероятно, что эндогенные фрагменты АКТГ могли бы стать безопасными лекарствами с минимумом побочных эффектов, поскольку, не накапливаясь в организме, разрезаются ферментами на отдельные аминокислоты. Это может быть терапия, заключающаяся в помощи связанной с АКТГ защитной системы путем введения в кровоток дополнительных количеств тех же самых фрагментов, что вбрасываются в кровь при стрессе и воспалении. Надеемся, что наши исследования приведут к созданию новых безопасных способов лечения депрессии, в основе действия которых лежит усиление эффективности собственных защитных механизмов организма.
Записал Юрий ДРИЗЕ
Фото предоставлено О.Долотовым
Нет комментариев