Сюрпризы от конъюгата. Тестирование нового соединения принесло неожиданные результаты.

Дело решил случай. Студент-второкурсник Руслан ЯКОВЛЕВ прочитал объявление на стенде химфака МГУ, приглашающее всех желающих сделать курсовую работу, связанную с получением наноалмазов. Он записался, не зная, что тем самым “вытянул счастливый билет”. Лет через десять Яковлев с блеском защитит кандидатскую диссертацию, которую оппоненты предложат засчитать как докторскую, и станет обладателем гранта Президента РФ для молодых ученых.

Сегодня научный сотрудник Института геохимии и аналитической химии им. В.И.Вернадского Руслан Яковлев разрабатывает системы доставки лекарств на основе частиц наноалмаза. Интересным и важным его качеством он считает наличие на поверхности наночастиц функциональных групп. Их можно модифицировать и тем самым управлять свойствами наноалмаза. Для этих целей используют и другие углеродные материалы: нанотрубки, графен, фуллерены. Эта перспективная область знания так и называется — “химия твердого тела”. А образуются химические группы на поверхности наночастиц алмаза при детонации взрывчатых веществ. Факт для непосвященных неожиданный: взрыв в данном случае становится не разрушителем, а, наоборот, созидателем нового вещества — наноалмаза.

Получен он был в 70-х годах прошлого века в СССР, а применять в технических приложениях его стали в конце 90-х, когда вокруг углеродных материалов — фуллеренов, углеродных нанотрубок, а затем и графена — возник настоящий бум, в том числе в медицине. Тогда внимание обратили и на наноалмазы. Возникла идея использовать их в качестве средств доставки лекарств в больные органы пациентов. И, насколько известно Яковлеву, в России всего несколько групп занимаются подобными исследованиями.

Кандидатскую диссертацию Руслан защищал в конце 2016 года на химфаке МГУ. Защита продолжалась около пяти часов и завершилась неожиданно: оппоненты и диссертационный совет посчитали, что работа вчерашнего аспиранта достойна и кандидатской, и докторской степеней. Состоялись два голосования: сначала Яковлеву присудили степень кандидата наук, затем — докторскую степень, что по сегодняшним правилам ВАК потребовало от диссертационного совета обращения в Минобрнауки с просьбой разрешить рассмотреть работу повторно как докторскую диссертацию. Отметим, что на химфаке МГУ нечто подобное произошло в 1976 году, когда за открытие нового химического элемента сразу присудили степень доктора наук.

Диссертацию вместе с ходатайством совета направили в ВАК, и та долго изучала документы — вопрос оказался неординарным. Яковлева пригласили в экспертную комиссию ВАК по химии. Эксперты попросили коротко представить суть работы, и он уложился в 10-15 минут. Яковлеву задали вопросы, потом попросили выйти: члены совета ВАК совещались за закрытыми дверями. Случай был действительно особенный — совету необходимо было оценить, насколько значительно исследование молодого ученого. Решение вынесли положительное, и ВАК единогласно одобрила ходатайство диссертационного совета химфака. Вскоре состоялся Президиум ВАК, который подтвердил: данную кандидатскую диссертацию можно рассматривать как докторскую. 

В июне 2017 года Минобрнауки разрешил диссертационному совету провести дополнительное заседание по вопросу присуждения Яковлеву ученый степени доктора наук. Пусть и медленно, но все шло хорошо. Однако летом, на беду Яковлева, диссертационные советы МГУ переформировали: подчиняющиеся ВАК закрывались, новые открывались. Понятно, что одновременно существовать они не могут. Но в приказе Минобрнауки записано, что Яковлев должен выступать на том же совете, который обсуждал его кандидатскую диссертацию. Получается, что приказ Минобрнауки о перезащите есть, а совета, который бы ее провел, нет. И как теперь быть, непонятно?

— Справедливости ради замечу, что убедил я все-таки не всех членов диссертационного совета, — поясняет Руслан Юрьевич, — хотя большую его часть. На участников совета, включая экспертов ВАК, произвел впечатление объем представленной мною работы, ведь я готовил ее не три года, как полагалось, а лет шесть-семь. Почему я выбрал именно наноалмазы? В промышленности их получают с помощью детонационного синтеза, то есть взрыва, проведенного в специальной металлической камере с охлаждением, в которой в течение микросекунд достигаются очень высокие давление и температура. При подрыве заряда начинают расти алмазные частицы. После спада давления и температуры их рост останавливается, достигнув 5-10 нанометров, редко — 20. При таких наноразмерах частицы алмаза обладают уникальным набором свойств: высокоразвитой удельной поверхностью, наличием на ней функциональных групп, которые, повторю, можно направленно модифицировать, химической стой-костью. В медицине наноалмазы показали биосовместимость с тканями, нетоксичность с клетками, отсутствие каких-либо физиологических нарушений при введении животным.

Для доставки лекарства с помощью наноалмаза мы решили использовать молекулу широко известной аминокислоты — глицина. Для этого на поверхности наночастиц алмаза конъюгировали (химически соединили) функциональные группы алмаза с глицином. Полученное гибридное вещество за счет формы частиц, размеров и новых свойств поверхности обладает совершенно новыми качествами. Достигается комплексный (синергетический) эффект носителя и лекарственного вещества — это главное. Интересно было мнение гомеопатов: они посчитали, что полученный взрывом наноалмаз несет в себе большую энергию и это может превратить его в лекарство. Но я не разделяю эту точку зрения: верить можно во все что угодно, но нужно суметь это подтвердить в серии экспериментов. 

Чтобы понять, какими фармакологическими свойствами обладает наш конъюгат, мы попросили фармакологов протестировать полученное соединение в первую очередь на седативный (успокаивающий) эффект. Оказалось, что оно оказывает пролонгированное действие, превосходя глицин. Это было ожидаемо. Но дальше мы стали тестировать конъюгат на различных моделях психофармакологической активности (а их более 11 видов), и оказалось, что глицин на некоторых моделях не показывает активности, а конъюгат ее обнаруживает. Это явление мы назвали “амплификация” (модифицирование, изменение) биологической активности лекарственных веществ, привитых на поверхности наноалмаза. Конъюгат приобрел новые ценные свойства, и теперь гибридное соединение можно использовать для лечения депрессии, геморрагического инсульта и аутизма — только дозировки будут разными. Так мы получили новое вещество с новыми свойствами. Следующий этап: установить, достигнет ли новое соединение цели, как произойдет доставка, как ее воспримет организм.

— Тот же вопрос мне задава  ли эксперты. Я объяснял так: когда молекула химически привязывается к носителю — наноалмазу — образуется новая химическая связь, и электронная плотность на фармакофорных центрах молекулы меняется. На каждом ее атоме происходит перераспределение зарядов. К тому же свой вклад вносит носитель. Например, глицин не проникает через гематоэнцефалический барьер в головной мозг, а мы показали, что наноалмаз может его туда “протащить”. Поэтому наноалмаз можно использовать для лечения болезней мозга в качестве носителя препаратов, которые в него не попадают, например, доксорубицина. В США активно изучают системы доставки различных противоопухолевых веществ на основе нанаолмаза, а начинали они именно с доксорубицина и достигли хороших результатов в терапии опухолей. По моему мнению, таково общее свойство всех носителей: химически соединяясь с молекулами лекарственного вещества, фармакологические свойства последнего меняются. 

— Что ваш метод доставки сулит медикам? Какие тяжелые болезни можно будет лечить с его помощью?

— Мы ведем исследования по трем направлениям: нейродегенеративные заболевания, туберкулез и рак. Для каждого будем испытывать разные вещества. Например, против злокачественных опухолей предполагается использовать аспарагиназу, доксорубицин. Даже если нам удастся снизить токсичность за счет преимущественного накопления в опухоли при таком же фармакологическом эффекте это даст практический результат. В психофармакологии будем разрабатывать свойства конъюгата “наноалмаз — глицин” и изучать его механизмы действия. Лечение инсульта и аутизма — очень перспективное, но сложное направление. Также можно создать лекарство от депрессии, обладающее мягким снотворным действием. Но до этого пока далеко. 

Медики к подобным исследованиям относятся с осторожностью. Они твердо знают: алмаз — это яд. В Древнем Китае осужденного заставляли вдохнуть или проглотить алмазную пыль, что считалось самой страшной казнью. Действительно, частицы алмаза микронных размеров, попадая в дыхательные пути, острыми сколами буквально резали ткани трахеи и легких. Наши наночастицы алмаза имеют округлую форму и совершенно безопасны. Но чтобы переубедить медиков, необходимо показать преимущества нашего метода и безопасность наночастиц. Для этого нужно провести целую серию экспериментов на животных (на это и пойдут средства гранта Президента РФ, которого я удостоился, а также на приобретение нескольких реактивов и, конечно, на зарплату), затем опубликовать эти результаты в Nature или Science. Но для этого сначала необходимо напечатать статьи в изданиях с повышающимся импакт-фактором. 

— За рубежом в сфере использования наноалмаза как носителя лекарственных веществ активно работают ученые США, Тайваня, Китая, Японии, Франции, Германии. Пока наиболее интересные результаты получены в Америке. Но на глицин там внимание не обращают, а в основном занимаются противоопухолевыми веществами, так как на это выделяют деньги. И наша группа обнаружила новые эффекты глицина фактически случайно. Конъюгирование наноалмаза с глицином мы выполняли только для того, чтобы отработать схему “пришивки” лекарства к носителю. 

— А в химии обычно так и бывает: случайно уронишь две колбы — и получишь нечто совершенно неожиданное. Теперь надо пробовать “сажать” на наночастицы алмаза другие вещества и проверять, как они действуют.

— Безусловно, и не мне одному. 

— Не знаю, даже не верится, что этот вопрос когда-нибудь разрешится.