Нынешнему веку предстоит сделать многое из того, что не удалось завершить прошедшему. Среди прочего — создать препараты, которые позволят окончательно победить тяжелейшие недуги, такие как рак, болезни Альцгеймера, Паркинсона и им подобные. Практическая медицина основные надежды связывает с фундаментальной наукой, которая, вооружившись современными приборами и методами исследований, медленно, но верно приближается к этой цели.
В числе тех, кто успешно ищет подходы к разработке лекарств нового поколения, — ученые отдела структурной биологии Института биоорганической химии им. академиков М.М.Шемякина и Ю.А.Овчинникова РАН. Руководит отделом доктор химических наук Александр Арсеньев (на верхнем снимке слева), он же заведует лабораторией биомолекулярной ЯМР-спектроскопии. Заведующих двумя другими лабораториями отдела, принявших участие в беседе с корреспондентом “Поиска”, представим позже.
— Основная тема наших исследований — белки, расположенные в мембране клетки, — начинает рассказ Александр Сергеевич. — Интересны эти белки тем, что они служат мишенями для различных лекарств, которые на них каким-то образом действуют. Клетка на такое воздействие реагирует, иногда хорошо, иногда плохо. Бывает, что мембранные белки немножко “сходят с ума” — в результате развиваются онкологические и другие тяжелые заболевания.
Нам хочется разобраться, как эти белки устроены, что влияет на их функционирование, какие они передают сигналы внутрь клетки, что определяет их структуру. И придумать, как тем или иным способом можно на эту структуру мощно и адекватно воздействовать, чтобы внести некую коррекцию в жизнь клетки, благодаря чему удастся лечить тяжелые заболевания.
— Значит, вы уже прицельно идете на конкретную болезнь?
— Конечно. Мы начинаем с проблемы. Если есть проблема, связанная с каким-то заболеванием, и уже понятно, что его причины, в чем-то происходящем в клетке, мы начинаем искать свои пути решения. А поскольку занимаемся мембранными белками, то берем те из них, которые играют основную роль в развитии того или иного патологического состояния организма.
— Тут важно подчеркнуть, что нас интересует в основном та часть белка, которая взаимодействует с мембраной, — вступает в разговор заведующий лабораторией моделирования биомолекулярных систем, заместитель директора института по научной работе, доктор физико-математических наук Роман Ефремов (на верхнем снимке справа). — При проведении эксперимента надо обязательно учитывать роль мембранного окружения. Во многих случаях она ключевая. В мембране происходят важные процессы, она может диктовать свои условия белку. Понять весь этот механизм — очень нужная и очень сложная для исследователей задача. А у нас уже есть годами накопленный опыт — и экспериментальный, и теоретический, который позволяет это мембранное окружение учесть.
Следует заметить, то, чем мы занимаемся, — это не клеточный уровень, не тканевый, мы работаем с молекулами. Нас интересуют именно молекулярные аспекты проблемы, нам важно понять, с нарушением развития какой из молекул связано то или иное заболевание. И если мы видим, что какая-то молекула, а чаще сразу несколько играют в этом ключевую роль, то сосредотачиваем свои усилия на их изучении. Стараемся выяснить, что пошло не так, что дало сбой. Структура молекулы как-то поменялась, мутация произошла, а может, условия среды изменились?
— Это довольно сложные технологии, — объясняет А.Арсеньев. — Прежде всего, для эксперимента требуется достаточно большое количество нужных молекул. А чтобы иметь такое количество, надо уметь получать их искусственно — конструировать так называемые рекомбинантные молекулы. После этого необходимо провести с ними ряд непростых операций: экспрессировать (заставить их производить что-то определенное), очистить от всего лишнего, свернуть, чтобы они были такими же, как в природе. Для исследования методом ЯМР их приходится особым образом метить — вводить изотопы определенных ядер. Наконец, их надо растворить в подходящей среде, чтобы они были стабильны, жили долгое время — столько, сколько требуется для проведения полноценного эксперимента.
— Что вам уже удалось сделать?
— Из работ отдела последнего времени наиболее перспективным можно назвать исследование структуры и функции трансмембранного белка APP (Amyloid precursor protein), — отвечает А.Арсеньев. — Белок известен тем, что из него образуется бета-амилоид — основной компонент бляшек, которые обнаруживают в тканях мозга людей, пораженных болезнью Альцгеймера. Мы воспроизвели структуру этого белка, посмотрели, как он устроен. Провели серию экспериментов методами ЯМР-спектроскопии в нашей лаборатории, уточнили все, что нужно, с помощью компьютерного моделирования в лаборатории, которой руководит Роман Гербертович. После этого появилось понимание: что с чем в белке взаимодействует, какие механизмы отвечают за формирование его структуры и какие могут приводить к образованию “производителя” бляшек бета-амилоида.
Можно упомянуть и вот о чем. Известны исследования, которые говорят, что к возникновению болезни Альцгеймера даже в раннем возрасте приводят мутации в белке, в частности в мембранной его части. Мы выяснили, где эти мутации находятся, почему они могут вызывать болезнь.
Исследования ученых лабораторий отдела взаимосвязаны, и, как правило, какую-нибудь проблему мы решаем, подходя к ней с разных сторон. Очень многое зависит от работы наших “теоретиков”, руководитель которых расскажет об этом более подробно.
— Речь идет о методах компьютерного моделирования, — вводит в курс дела Роман Ефремов. — Мы пытаемся строить физические, математические модели, описывающие молекулярные системы, с которыми работаем. Делаем ряд предположений о физике такой системы, решаем, как можно посчитать ее энергию, пытаемся понять, как эта система может вести себя с точки зрения структуры. И какую структуру будет формировать белок, как он будет взаимодействовать с мембраной, как мембрана будет реагировать на присутствие белка. И дальше — главное: на основании этих данных и используя те, что получили в ходе экспериментов, мы проводим моделирование в этих системах, находим что-то новое, после чего у Александра Сергеевича это проверяют, получают новые экспериментальные данные, потом мы опять строим модели… Идет такой постоянный взаимодополняющий процесс, позволяющий выдавать всесторонне проверенные важные результаты. В этом уникальность нашего отдела.
И еще — мы занялись самой мембраной. Раньше считалось, что это некая матрица, которая нужна в основном для того, чтобы отделять содержимое клетки от внешней среды. И что она достаточно стабильна. Но в последние годы к нам пришло понимание, что мембрана — очень активная и динамичная система, в ней постоянно появляются и распадаются разные молекулярные образования. Словом, все в непрерывном движении. Выяснилось, что такие флуктуации нужны для того, чтобы быстро реагировать на внешние сигналы: какие-то молекулы подходят к мембране, влияют на нее, и она уже готова к взаимодействию. Происходит взаимный процесс адаптации. Вот эти динамические свойства мембраны нас очень интересуют. Их нельзя не принимать во внимание, если мы хотим эти свойства приспособить под те или иные условия, скажем, создавая новые лекарства.
Еще надо учитывать, что в разных частях организма одного и того же человека состав мембран разный. Кроме того, у пожилых людей, у больных, в том числе страдающих онкологическими заболеваниями, этот состав сильно меняется. Значит, появляется возможность создать такие лекарственные соединения, которые будут отличать мембраны здоровых клеток от умирающих или находящихся в патологическом состоянии.
У лаборатории, которой руководит А.Феофанов, другой подход к этой проблеме: со стороны рецепторных тирозинкиназ — мембранных белков, играющих ключевую роль в деятельности клетки. Нарушения функционирования систем таких белков приводит, в частности, к онкологическим заболеваниям. Впрочем, о работах в этом направлении лучше всего расскажет сам Алексей Валерьевич.
— В какой-то момент мы сосредоточились на изучении такого вида рецепторных тирозинкиназ, как эфриновые, — подключается к беседе заведующий лабораторией оптической спектроскопии и микроскопии биомолекул доктор биологических наук Алексей Феофанов. — Известно, что эфриновые тирозинкиназы в ряде случаев становятся очень активными, и это связано со сложностью развития онкологических заболеваний. Значит, появляется возможность, воздействуя при некоторых видах рака на эти белки, замедлять течение болезни или переводить ее из очень агрессивной формы в вялотекущую, что позволит более эффективно лечить пациента, а может быть, и вовсе избавить его от тяжелого недуга.
Но для этого нужно было понять, как эти эфриновые тирозинкиназы взаимодействуют, как можно влиять на их функционирование. Ответы на эти вопросы, как мы считаем, могло дать изучение роли так называемых трансмембранных доменов в клетках. За эту задачу никто еще не брался — слишком много условий требуется для ее решения. А у нас они есть. Мы поставили серию сложных опытов. Применяя методы ЯМР-спектроскопии и молекулярного моделирования, комбинируя их, доказали, что трансмембранные домены участвуют в формирования сигнала от внешней среды внутрь клетки, выявили те их участки, которые отвечают за межмолекулярное взаимодействие, ну и так далее. Словом, установили ряд факторов, влияющих на регуляцию активности эфриновых тирозинкиназ. А это один из тех результатов, которые могут привести к созданию реально действующих средств от тяжелой болезни.
— Над созданием таких средств работают многие лаборатории мира, — замечает А.Арсеньев. — Причем идет такой взаимообогащающий поиск. Мы, скажем, решаем какую-то проблему, отталкиваясь от исследований наших зарубежных коллег. Нередко и они используют полученные нами результаты, о которых мы сообщаем на международных конференциях и в статьях престижных научных журналов. А иногда мы кооперируемся, ищем ответы вместе. Наши знания востребованы, поскольку часто мы делаем то, чего не делает никто.
Бывает, спрашивают: если у вас такие успехи, где же созданное на их основе средство, которое позволит окончательно победить болезнь? Когда оно появится?
— И что же вы отвечаете?
— Я вспоминаю такой случай. Как-то пришел руководитель одной из наших крупных фармацевтических компаний и тоже поинтересовался, как скоро может появиться лекарство. Они готовы выделить деньги. Я ответил, что при хорошем финансировании и если мы как следует напряжемся и займемся только этой проблемой, то исследование по теме, возможно, завершим года через три. А потом еще лет 10-12 уйдет на испытания и доводку препарата, и только после этого можно будет налаживать его массовый выпуск. На этом интерес предпринимателя к нашим разработкам и закончился.
— Хочу добавить, — говорит А.Феофанов, — что главное для нас, работников фундаментальной науки, — направленная осмысленная работа по созданию лекарственных средств. Когда искомое вещество получено, и мы убеждаемся: это именно то, что нужно, оно проходит процедуру патентования и затем передается фармацевтическим компаниям. То, что происходит потом, очень далеко от сферы деятельности академического института. Надо проводить доклинические и клинические исследования препарата, отрабатывать технологию производства, удешевлять, упрощать ее, делать маркетинг, продвигать продукцию на рынок. Это абсолютно точно не наша работа. Или надо бросать науку и заниматься бизнесом. То есть тем, чему нас никто не учил.
Беседовал Александр ЧУБА
Фото Андрея Моисеева
Нет комментариев