10.12.19
Биофизики из Центра изучения молекулярных механизмов старения и возрастных заболеваний МФТИ в сотрудничестве с коллегами из Канады, США, Японии, Франции и Германии пролили свет на структуру и особенности работы рецепторов CysLT, регулирующих провоспалительные реакции, связанные с аллергическими расстройствами. Работа опубликована в журнале Nature Communications.
«Клеточное общение» — ключевой этап жизнедеятельности, благодаря которому происходит запуск или приостановка клеточных процессов. Такое общение происходит с помощью рецепторов — молекул белков на поверхности клетки и клеточных органелл или же белков, растворенных в цитоплазме, которые способны специфично реагировать на присоединение к ним молекул определенного химического вещества. Вещество, специфически соединяющееся с рецептором, называется лигандом этого рецептора.
Рисунок. Общая структура CysLT2R (синий), а также ее сравнение со структурой CysL1R (желтый). Источник: Anastasiia Gusach et al., Nature Communications
Метод молекулярного моделирования, целью которого является поиск наиболее достоверной ориентации и конформации лиганда в центре связывания рецептора, называется молекулярным докингом (от docking — стыковка). Данные о пространственной структуре рецептора, известной с разрешением в несколько ангстрем, а также о химической структуре лиганда позволяют предсказать пространственную структуру комплекса «рецептор — лиганд» и свободную энергию его образования. Знание пространственной структуры таких комплексов — ключевой момент на пути к пониманию механизмов их функционирования.
В новой работе ученые из МФТИ выявили решающие факторы связывания с лигандами рецепторов CysLT1 и CysLT2 на основании данных проведенного ими структурного анализа CysLT2R, а также структурных данных о CysLT1R, опубликованных лабораторией ранее.
«Новые структуры позволили сделать докинг лигандов намного точнее и объяснить их свойства относительно каждого из рецепторов. Теперь мы знаем, как менять шаблон для дизайна лекарств так, чтобы подавлять работу рецепторов CysLT1 и CysLT2 одновременно или же селективно любого из них»,
— говорит Анастасия Гусач, аспирантка МФТИ и младший научный сотрудник лаборатории структурной биологии рецепторов, сопряженных с G-белком, МФТИ.
В дальнейшем такое вещество может быть использовано в качестве лекарства или же инструмента, помогающего расшифровать значение каждого из подтипов рецептора CysLT при различных физиологических и патологических процессах.
«На основании недавно полученных результатов предполагается, что в случае, если мишенью для подавления лекарствами выбрать сразу оба рецептора CysLT1 и CysLT2 или же только CysLT2R, такое лечение будет более эффективным по сравнению с подавлением только CysLT1R, особенно при тяжелой астме. Кроме того, CysLT2R обещает быть перспективной мишенью против травм головного мозга и при нейродегенеративных расстройствах»,
— рассказал Алексей Мишин, старший научный сотрудник лаборатории структурной биологии рецепторов, сопряженных с G-белком, МФТИ.
Исследователи собрали информацию о мутациях в последовательности рецептора CysLT2 от 60 000 здоровых людей и отобразили положения новых аминокислот на структуре рецептора. Оказалось, что около четверти мутаций находятся в функционально важных областях и могут влиять на то, какие процессы будет включать или выключать рецептор при взаимодействии со своим лигандом. Это значит, что в условиях стремительного развития геномного секвенирования и накопления большого объема статистических данных структурно-функциональные исследования позволят каждому желающему предсказать не только заболевания, но и влияние мутаций на действенность и безопасность лекарств.
Нет комментариев