Гроза микозов. Метод, найденный петербуржцами, поможет бороться со зловредным грибком - Поиск - новости науки и техники
Поиск - новости науки и техники

Гроза микозов. Метод, найденный петербуржцами, поможет бороться со зловредным грибком

25.01.20

Коллектив лаборатории моделирования мембран и ионных каналов Института цитологии Российской академии наук, возглавляемой доктором биологических наук Ольгой Остроумовой (сидит).

Интернет пестрит сообщениями о чудодейственных способах исцеления от грибка на коже или ногтях. Но на самом деле микоз – так медики называют это заболевание – лечению поддается с трудом. Применение для этой цели антибиотиков, увы, приводит к серьезным побочным эффектам. Поэтому перед исследователями сегодня стоит задача научиться побеждать грибок, не нанося вред организму. Среди тех, кто занимается этой темой, – Ольга ОСТРОУМОВА, заведующая лабораторией моделирования мембран и ионных каналов, доктор биологических наук Института цитологии РАН (Санкт-Петербург). Вместе с коллегами она работает над матричными липидными нанокомплексами антибиотиков и низкомолекулярных амфифилов для терапии инвазивных микозов. На свои исследования ученый получила грант Президента РФ.

– Ольга Сергеевна, что такое инвазивные микозы?

– Это грибковые заболевания, поражающие весь организм. В пос­леднее время они стали встречаться все чаще. Основная причина – ослабление иммунитета у многих людей, в частности, увеличение числа иммунокомпрометированных больных, то есть с повышенной инфекционной уязвимостью. У таких пациентов обычно присутствуют еще и сопутствующие болезни, подавляющие иммунитет. В группе риска и те, кто недавно перенесли трансплантацию органов или проходят химиотерапию.

– Как же лечат такие микозы?

– С 1960-х годов основными препаратами для борьбы с инвазивными микозами остаются амфотерицин и другие полиеновые макролиды. Они имеют наибольшую эффективность и широкий спектр действия. Тем не менее эти лекарства вызывают ряд серьезных побочных эффектов, самый опасный из которых – почечная недостаточность.
Большинство исследователей сходится во мнении, что в основе противогрибкового действия амфотерицина и других родственных ему антибиотиков лежит образование пор (дыр) в оболочках (мембранах) клеток патогенных микроорганизмов. Утечка по этим порам жизненно важных для них компонентов приводит к гибели возбудителей. Основное условие формирования подобных пор – наличие в составе мембран клеток-мишеней специфического липида – эргостерина. Он – очень близкий родственник холестерина, знакомого всем компонента оболочек клеток человека. Это объясняет высокую токсичность полиеновых макролидов: антибиотики «путают» эргостерин с холестерином, в результате дырки возникают в мембранах не только вредоносных грибковых клеток, но и клеток пациента.

– Эта проблема как-то решается?

– В 1980-х для преодоления высокой токсичности полиеновых антибиотиков были созданы липид-ассоциированные формы амфотерицина. Те из них, что применяются сегодня, человек переносит лучше, чем обычные антибиотики. Но мы поставили перед собой еще более амбициозную задачу – создать варианты липидных комплексов амфотерицина с еще меньшей токсичностью и большей эффективностью.

– Какие методы и технологии вы использовали в своей работе?

– Мы конструируем искусственные модели клеточных мембран. Чтобы правильно их моделировать, нужно знать, как они устроены. Основа всех клеточных мембран – бислой (двойной слой) сложных липидов, большинство из которых относятся к фосфолипидам. Также в их состав входят другие важные компоненты, в частности, стерины. Чтобы имитировать состав тех или иных клеток, достаточно воссоздать из смеси фосфолипидов и стеринов бислой. Мы в основном используем две модели – бислойные липидные мембраны (плоские бислои, разделяющие два изолированных водных отсека) и липосомы (сферические липидные пузырьки, ограничивающие водный объем внутри липосом от окружающего раствора).
Знания, полученные в результате применения модельных липидных мембран, помогли нам определить несколько направлений, перспективных для разработки новых липид-ассоциированных форм полиеновых антибиотиков.

– Что это за направления?

– Дело в том, что амфотерицин умеет «делать» различные по структуре и свойствам поры. Давайте их условно назовем «А» и «Б». При воздействии обычного амфотерицина на патогенные микроорганизмы могут образоваться только «А» и только при высоких дозах антибиотика, которые токсичны. С помощью наших липидных комплексов мы научились превращать «А» в «Б» и таким образом добились снижения терапевтической дозы.
Волшебником, способным сделать «Б» из «А», оказалась небольшая молекула растительного происхождения – флоретин – которая может усиливать способность полиеновых антибиотиков формировать поры. А совсем недавно обнаружили, что таким же умением обладают некоторые местные анестетики и растительные алкалоиды. Все эти молекулы имеют общие свойства: могут встраиваться как в липидные мембраны, так и растворяться в воде, и поэтому называются амфифилами. Сейчас мы имеем обширную панель амфифилов, которые должны быть протестированы в качестве «усилителей» противогрибкового действия амфотерицина.
Я уже сказала, что обязательное условие формирования полиеновыми антибиотиками пор в мембранах – наличие в них стеринов. Давайте представим «желание» амфотерицина связаться со стерином как лестницу, причем чем ниже ступенька, тем сильнее это «желание». Так вот холестерин располагается на две ступеньки выше, чем эргостерин.
Если амфотерицин встречает на своем пути клетку организма больного человека, то поскольку и в составе препарата, и в клеточной мембране находится холестерин, он может без особых проблем «прогуляться» по «лестнице», попасть в такую мембрану и вызвать гибель клеток в организме пациента, то есть стать токсичным.
Мы решили заменить холестерин в составе препарата на другой стерин, который располагается на «лестничной ступеньке» между холестерином и эргостерином. При встрече с клетками больного человека, мембраны которых содержат холестерин, могут повести себя иначе – подниматься-то по «лестнице» вверх тяжело, и они предпочтут не утруждать себя, следовательно, токсичность снизится.
Пока мы подобрали только один стерин, он присутствует в растениях и располагается на «лестнице» как раз между холестерином и эргостерином. Далее планируем проверить еще один вариант. Прежде чем говорить о возможностях применения полученных сведений для разработки новых лекарственных препаратов, нам необходимо подтвердить их на клеточных тест-системах.

Фирюза ЯНЧИЛИНА

Нет комментариев

Загрузка...
Новости СМИ2