Поиск - новости науки и техники

Превосходство чистоты. В чем сила новых противоопухолевых препаратов

8.11.19

 Сегодня более трети исследований новых лекарственных средств ведется в области экспериментальной онкологии. Создание и внедрение в клиническую практику противоопухолевого лекарства – сложнейшая задача. Так, за последние 30 лет в онкологическую терапию вошли всего два оригинальных препарата, созданных российскими учеными, и один из них – «Лизомустин», разработанный в Институте органического синтеза им. И.Я.Постовского УрО РАН. О новых достижениях уральских химиков-органиков в одном из самых актуальных медицинских направлений  «Поиск» расспросил заведующего лабораторией асимметрического синтеза ИОС, доктора химических наук Виктора КРАСНОВА.

–  В чем оригинальность ваших разработок?
– Мы занимаемся дизайном противораковых препаратов на основе аминокислот и их производных. Особенность нашего подхода заключается в том, что для активного транспорта соединения в опухолевую клетку мы стараемся сохранить нетронутым так называемый альфа-аминокислотный фрагмент. Примером удачной реализации этого принципа служит препарат «Лизомустин». В основе его – природная аминокислота лизин, к которой присоединена так называемая нитрозоуреидо-группа. Лизин необходим опухолевым клеткам для быстрого роста, поэтому «Лизомустин» попадает в первую очередь именно туда. В опухолевой клетке происходит разложение названной группы – с выделением частиц, поражающих ее ДНК и приводящих к ее гибели.
Аминокислоты сами по себе – уникальные соединения. Только представьте: белки всех живых существ состоят всего из 22 аминокислот! На их основе можно синтезировать множество потенциально биологически активных соединений, так называемых библиотек. Выбор предполагаемых к синтезу структур, как правило, делается на основе компьютерного моделирования. Последующее биологическое тестирование позволяет выявить наиболее активные вещества в качестве возможных кандидатов для создания новых лекарственных средств. Насколько сложен такой поиск, говорит то, что примерно из 10 000 синтезированных соединений оригинальным препаратом становится лишь одно.
Аминокислоты – ценное химическое сырье: они разнообразны по строению, имеются в значительных количествах и, что особенно важно, доступны в энантиомерно чистом виде.
– Что это означает?
– Энантиомеры (от др.-греч. ένάντιος – «противоположный» и μέρος – «мера, часть») – пара стереоизомеров одной и той же молекулы, которые являются зеркальными отражениями друг друга, но не совмещаются в пространстве. Классический пример двух энантиомеров – правая и левая ладони: они имеют одинаковое строение, но различную пространственную ориентацию. Существование энантиомерных форм связано с наличием у молекулы хиральности – свойства не совпадать в пространстве со своим зеркальным отражением.
В результате химического синтеза, если не применять специальных приемов, получается смесь энантиомеров, которую довольно сложно разделить вследствие близости их химических и физических свойств. Впервые разделение энантиомеров было проведено Луи Пастером в 1848 году. Долгое время явление хиральности интересовало только небольшую группу химиков. До тех пор, пока не выяснилось, что разные энантиомеры одного и того же вещества имеют разную биологическую активность, а значит, и лекарственные препараты на их основе могут иметь различное действие.
Если лекарство состоит из смеси двух энантиомеров, то наряду с лечебным эффектом, полученным благодаря одному из них, оно может иметь побочные действие, обусловленное другим. Прием такого лекарства иногда закачивается трагически. Самый страшный пример последствий использования непроверенного препарата – так называемая «талидомидная катастрофа» начала 1960-х, когда в результате приема лекарства «Талидомид», рекомендованного беременными женщинами в качестве средства от предродовых беспокойств и токсикоза, в мире родились от 8000 до 12 000 младенцев с врожденными уродствами.
Сегодня получение энантиомерно чистых препаратов, то есть не содержащих стереизомеры с опасным действием, – один из важнейших приоритетов в разработке лекарственных средств.
– Как решается эта задача?
– Можно использовать для синтеза энантиомерно чистые вещества, например, аминокислоты, чем мы активно пользуемся. Главное – контролировать процесс и находить такие условия, чтобы в ходе синтеза не произошла потеря энантиомерной чистоты.
Но мы применяем и другие методы. Так, нами разработан оригинальный способ получения энантиомерно чистых аминов путем кинетического разделения смеси двух энантиомеров. Энантиомерно чистые амины мы использовали как для разработки методов получения известных антибиотиков, так и для синтеза новых антибактериальных и противоопухолевых препаратов. В свое время по заказу фирмы Sumsung создали технологию получения энантиомерно чистого амина – ключевого полупродукта для синтеза антимикробного препарата «Левофлоксацин» – и получили на него патенты России и Японии. Совместно со специалистами из УрФУ была разработана оригинальная технология и выпущены опытные партии «Левофлоксацина». Руководили этой работой академики Олег Чупахин и Валерий Чарушин. И хотя сейчас в аптеке можно купить «Левофлоксацин» из субстанции, произведенной в Китае, с точки зрения обеспечения лекарственной безопасности важно иметь собственный метод производства этого лекарства.
– Какие препараты вы разрабатываете сегодня?
– В 2015 году успешно завершены доклинические исследования еще одного противоопухолевого препарата – «Ормустин» – предназначенного для лечения первичных и метастатических опухолей мозга. Результаты эпидемиологических исследований за последние 50 лет говорят о росте числа первичных опухолей центральной нервной системы в 1,5-3 раза. Метастазы в головном мозге являются серьезным осложнением течения опухолевого процесса, которое отмечается у 20-40% онкологических больных. Совместно со специалистами НМИЦ онкологии им. Н.Н.Блохина Минздрава России проведен полный комплекс химико-технологических и фармакологических исследований. Доказана эффективность и безопасность препарата. Фармакокинетические исследования показали, что «Ормустин» избирательно попадает в мозг и накапливается в опухолевых тканях. Надеемся, что на основе этого соединения будет создан новый оригинальный препарат.
Еще одно направление наших исследований – создание лекарств для так называемой бор-нейтронозахватной терапии опухолей. Не вдаваясь в подробности, скажу, что такие препараты должны значительно повысить эффективность терапии по сравнению с известными.
– Скоро ли ваши разработки будут внедрены в медицинскую практику?
– К сожалению, это зависит не только от нас. Если нам удастся создать новые соединения и доказать их превосходство над применяемыми в настоящее время препаратами, вопрос этот решится более или менее быстро.

Елена ПОНИЗОВКИНА

Нет комментариев