Поиск - новости науки и техники

Доноры внутренних дел. Принципиально новый класс препаратов позволит эффективно лечить онкологические и сердечно-сосудистые заболевания.

На первый взгляд, у современной медицины – огромный выбор разнообразных препаратов. Однако принципиально новых среди них не так уж много. По свидетельству специалистов, ежегодно на рынок выводится не более двух-трех действительно новых лекарств. И это понятно. Чтобы пройти путь от синтеза и исследования молекул – потенциальных “целителей” до использования уже готовой формы в медицинской практике, требуются порой не один десяток лет, много денежных средств и усилий ученых. Именно они начинают нащупывать путь к созданию высокоэффективного средства. В Институте проблем химической физики (ИПХФ) РАН в Черноголовке разработку противоопухолевых препаратов ведут на основе одного из перспективных научных направлений. О том, как идут исследования в этой области, рассказывает заведующая отделом строения вещества этого института доктор химических наук Наталия САНИНА.

– Созданием лекарственных препаратов в ИПХФ стали заниматься около 40 лет назад, – вводит в курс дела Наталия Алексеевна. – В основном их получали, модифицируя известные противораковые препараты с помощью стабильных радикалов, которые способны губительно влиять на развитие раковой опухоли. Такое направление развивалось на основе фундаментальных работ в области химической физики – исследовании цепных радикальных разветвленных реакций. Родоначальник направления – академик Николай Эммануэль, ученик нобелевского лауреата Николая Семенова.
Примерно 10 лет назад у нас возник интерес к строению железосерных белков и их реакциям с моноксидом азота (NO). Это направление появилось в институте в связи с интенсивными исследованиями NO как радикала-посредника. В мире такие исследования ведутся уже почти полвека. Но в последнее десятилетие произошли кардинальные изменения в представлениях об этом соединении, как регуляторе клеточного метаболизма. Действие газа, молекула которого является свободным радикалом, соединением короткоживущим и легко подвергающимся разным химическим превращениям, во многих случаях не до конца понятно.
Моноксид азота играет ключевую роль в жизнедеятельности живых организмов. Непрерывно образуясь в организмах млекопитающих, он функционирует как сигнальная молекула в самых разных физиологических и биохимических процессах, в том числе в регуляции генетического аппарата на уровне транскрипции и трансляции матричной РНК, взаимодействует с клеточными веществами. При низких концентрациях NO действует как передатчик сигналов во многих физиологических процессах, при высоких – как защитник клетки от неправильного развития (патогенеза), снижает риск образования опухолей. Однако его избыток ведет к возникновению и развитию патологических процессов.
Понимание механизмов этих биологических эффектов затруднено сложной химией NO и его соединений. Но именно благодаря “укрощению” этой простой молекулы возникают новые возможности для расшифровки фундаментальных механизмов ее действия и вероятность получить хорошие терапевтические результаты при лечении ряда социально-значимых заболеваний, таких как ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, бронхиальная астма, нейродегенеративные заболевания (болезни Альцгеймера, Паркинсона), острый респираторный болевой синдром, сахарный диабет и многие другие.
Сегодня известны две стратегии получения лекарств для NO-терапии. Центральная роль в первом подходе отводится созданию ловушек для веществ, подавляющих активность ферментов, которые вырабатывают моноксид азота в клетке. При втором подходе используются так называемые NO-доноры – соединения, способные в ходе метаболических процессов генерировать оксид азота. Их изучение – одно из перспективных направлений разработки лекарственных препаратов нового поколения.
В лаборатории структурной химии нашего отдела, которую возглавляет академик Сергей Алдошин, мы занимались созданием нового класса экзогенных (вводимых извне) NO-доноров – комплексных соединений железа. Для этого детально изучили строение активных центров негемовых белков – “ферредоксинов”. Именно они подвергаются воздействию клеточного моноксида азота и служат своеобразными биорезервуарами и “депо” NO. Фактически мы создали синтетические аналоги природных доноров NO, чего еще никому в мире не удавалось сделать. Сегодня мы “держим в руках” кристаллические вещества, с которыми медикам легко работать и получать воспроизводимые экспериментальные результаты.
– Какую-то материальную помощь вам удалось получить для развития такой сложной и важной темы?
– Идея создания нитрозильных биомиметиков железосерных белков сначала нашла поддержку РФФИ с 1999 по 2004 год, позже деньги шли по программам РАН: “Фундаментальные науки – медицине” во главе с академиком Анатолием Григорьевым и “Медицинская химия: молекулярный дизайн физиологически активных соединений и лекарственных препаратов”, возглавляемой академиком Николаем Зефировым.
– Что же стало результатом ваших исследований?
– В начале 2000-х годов нам впервые удалось разработать оригинальные методики синтеза кристаллов нитрозильных комплексов железа. Эти методики удовлетворяют требованиям, которые предъявляются к донорам моноксида азота, а также позволяют изучить фундаментальные особенности его химической связи с атомами железа в этих соединениях, их строение и понять, как происходит выработка NO синтезированными комплексами непосредственно в клетке.
Получив стабильные нитрозильные комплексы в кристаллической форме, мы начали вести активную работу с коллегами-медиками из Российского онкологического научного центра (РОНЦ) им. Н.Н.Блохина (руководитель – академик Михаил Давыдов) и Российского кардиологического научно-производственного комплекса (РКНПК) (генеральный директор – академик Евгений Чазов). В сотрудничестве с ними мы решали задачи применения новых NO-донорных агентов как перспективных противоопухолевых и кардиотропных препаратов.
Наш институт передал в РОНЦ четыре препарата из нового класса доноров NO. Они были исследованы согласно международным нормам – на линиях опухолевых клеток и на экспериментальных животных. Ученые-медики обнаружили, что все четыре препарата обладают хорошим антиканцерогенным действием, способствуют понижению роста опухолей на 70%. Одно из соединений оказалось наиболее интересным. Мы полагаем, что на основе этого препарата можем создать хорошее лекарство, которое найдет свое место как препарат для химиотерапии (разумеется, при условии выделения достаточного количества средств, необходимых для проведения доклинических и клинических испытаний).
Совместно с медиками РОНЦ мы выполнили ряд фундаментальных исследований противоопухолевой активности нитрозильных комплексов железа. Установили избирательную чувствительность широкого ряда линий опухолевых клеток человека различного происхождения к этим комплексам. Впервые показали, что представители этого класса экзогенных доноров NO являются инициаторами апоптоза – запрограммированной гибели опухолевых клеток. Нам удалось создать систему тестирования NO-препаратов, которая позволяет быстро отбирать наиболее активные соединения. Кроме того, на экспериментальных животных было показано, что противоопухолевая активность нитрозильных комплексов железа проявляется в их способности подавлять процесс метастазирования, а также повышать чувствительность опухолей к традиционным препаратам.
Коллеги из РКНПК исследовали кардиопротекторные свойства ряда водорастворимых нитрозильных комплексов железа и выявили соединения, способные предотвращать повышение тонуса коронарных сосудов и корректировать метаболизм ишемизированного сердца. Они показали, что комплексы можно использовать при создании оригинальных лекарственных средств для лечения острого коронарного синдрома.
– Что можете сказать о прикладной стороне ваших работ? Если исследуемые соединения показали высокую эффективность, логично было бы ожидать их внедрения в практику.
– Наши разработки получили признание в России и за рубежом. О них неоднократно докладывали на отечественных и международных конференциях, есть публикации в высокорейтинговых журналах. Разработки отмечены дипломами, а также золотыми, серебряными медалями и Гран-при на Х-XIII Международных салонах промышленной собственности ­“АРХИМЕД” в 2007-2012 годах, имеются четыре патента, в том числе зарубежные (США, Индия).
– Выходит, у ваших препаратов больше будущее. Какие у вас планы?
– Сегодня мы имеем первые образцы новейших пролекарств и понимаем, как можем изменить структуру этих соединений, улучшив их свойства. Фундаментальные и практические исследования новых соединений, несомненно, будут продолжены. Скорость реакций нового класса NO-доноров с активными формами кислорода высокая, поэтому наименее исследованными сейчас остаются фундаментальные механизмы взаимодействия их с физиологически значимыми клеточными мишенями.
На наш взгляд, основой технологического прорыва в современной России должна стать разработка и создание оте­чественных инновационных препаратов для лечения социально-значимых заболеваний с принципиально новым механизмом действия. Талант российских ученых позволяет это сделать.

Василий ЯНЧИЛИН
Фото из архива лаборатории

Нет комментариев